医药开发历史上最成功的典范是关于动脉硬化的防治，如当今最流行动脉硬化的预防药物或者降脂药仍然是他汀类，原理是阻断细胞内合成胆固醇的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶。但有的患者服用了他汀仍然不能预防动脉硬化的发生，许多他汀类药物也存在一定毒副作用。因此，有必要开发更好的预防动脉硬化药物。最近异常火爆的抗脂新药前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶/可馨型9（PCSK9）单抗抑制剂，就是从另外一个角度开发的降血脂药物。

“近日，一项发表在《新英格兰医学》杂志的研究发现，少数冰岛居民存在一种罕见基因突变，这种基因是ASGR1，冰岛居民中突变几率大约是1/120，存在这种基因突变的人血液中非高密度脂蛋白水平明显低于非突变对照组，提示这种基因也可能是开发新型降血脂药物的一种靶点。  

PCSK9抑制剂基础也不是降低胆固醇合成，是针对动脉硬化形成的关键因素低密度脂蛋白。低密度脂蛋白在身体内被清除的方式是首先结合肝脏细胞的低密度脂蛋白受体，这种受体被激活后就可以把低密度脂蛋白摄取到细胞内，这种过程的结果是降低血液中低密度脂蛋白胆固醇，减少动脉硬化发生可能性。显然低密度脂蛋白受体数量和功能就是非常重要的，能否设法提高这种受体的功能？一系列基因学研究发现PCSK9是负责降解低密度脂蛋白受体的限速酶，于是科学家开发出PCSK9单抗抑制剂，作用是能减少低密度脂蛋白受体被降解的速度，维持低密度脂蛋白受体更高功能，实现降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的目的。美国FDA已经批准PCSK9单抗抑制剂用于临床，该类药物的市场价值数百亿美元。

这项5月18日发表在《新英格兰医学杂志》上的研究也许能和PCSK9有类似价值，该研究发现少量存在ASGR1突变的冰岛居民血液中非高密度脂蛋白水平明显低于非突变对照组，说明这种基因也可能是开发新型降血脂药物的一种靶点。这里的非高密度脂蛋白胆固醇是指血液中除去高密度脂蛋白以外的脂蛋白胆固醇，包括低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、乳糜微粒等，这些非高密度增加都和心脏病高发有关系，所以被一起说成非高密度脂蛋白胆固醇。

根据《自然》新闻报道，研究负责人安进公司DeCODE（2012年被安进收购）团队的科学家认为，存在这种突变的个体心脏病发生几率会降低1/3。安进公司遗传学家家Kari Stefánsson介绍，ASGR1是asialoglycoproteinreceptor 1去唾液酸糖蛋白受体1，具体怎么和低密度脂蛋白胆固醇或心脏病风险扯上关系的，目前的研究并没有提供这方面的准确证据。Stefánsson希望能利用基因组研究的这一发现开发新药物，不过安进公司非常强调利用可靠的遗传学资料选择药物靶点，但对利用基因组数据开发药物不够重视。

安进公司DeCODE研究小组通过比较大量冰岛居民的基因组和医疗记录数据，其中有2600人的全基因序列分析数据，参考另外39.8万冰岛居民有限基因序列和家谱记录。研究结果发现平均每120名冰岛居民中存在一名有一拷贝失活性ASGR1基因突变，存在这种基因突变的冰岛居民血液中非高密度脂蛋白胆固醇水平低于普通人。对来自冰岛和4个其他国家30万居民进行的随访分析发现，携带该突变的个体发生心脏病的几率低于不携带该突变个体34%。携带这种突变的个体似乎没有任何健康危害。这情景多么类似于2003年在法国发现PCSK9基因突变历史，难道一个新的神药基因靶点浮出水面。

ASGR也叫Ashwell受体，是一个不太受学者们重视的分子，这个受体能结合和内吞末端含半乳糖和N乙酰半乳糖胺糖蛋白。ASGR的基本功能可能是清除血液中有害糖蛋白，这些有害蛋白可是各自组织细胞更新、损伤、疾病等原因。基因敲除小鼠实验结果发现，ASGR受体专门清除内血浆异常唾液酸化糖蛋白，血清中这类蛋白包括免疫球蛋白、蛋白质类激素和载体蛋白等，其中比较重要的一种蛋白是血友病因子VWF，所以这种受体和凝血功能有密切关系，也有研究发现和器官排异功能有关系。ASGR表达量最高的是肝脏，主要分布在肝细胞的肝窦表面侧，巨噬细胞、小肠上皮、睾丸和甲状腺细胞有低水平表达，肝脏外细胞这种受体的功能目前更不清楚。人类ASGR是两个亚单位组成，主要亚单位和次要亚单位，两个亚单位都是单次跨膜蛋白，细胞外是糖蛋白识别区。受体亚单位可以单独存在，也可以形成同二聚体或者异二聚体形式，这种不同形式可能和其受体功能特点有关系。本文介绍的基因就是这个受体的主要亚单位ASGR1基因。

根据《自然》新闻报道，哥本哈根大学心脏病专家Anne Tybjærg-Hansen说，这一发现能提供预防心脏病的一种新药物靶点，但是我们需要知道更多相关信息，例如ASGR1的目标效应蛋白是什么。另外一种可能解释是，这种分子的抗炎症作用。这也正是Steffánson小组最近关注的研究内容。Stefánsson认为，这一研究毕竟是通过遗传学研究获得的相关性结论，改变胆固醇不一定是保护心脏病的唯一基础。耶鲁大学心脏病学者Harlan Krumholz认为，研究结论过于乐观，这样的研究还不足够确定心脏病和非高密度脂蛋白胆固醇以外的风险因素。

参考资料

EwenCallaway. Protective gene offers hope for next blockbuster heart drug. Nature.2016 doi:10.1038/nature.2016.19952

Nioi,P. et al. Variant ASGR1 Associated with a Reduced Risk of Coronary ArteryDisease. N. Engl. J. Med. (2016) http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1508419.

HarrisRL, van den Berg CW, Bowen DJ.ASGR1 and ASGR2, the Genes that Encode theAsialoglycoprotein Receptor (Ashwell Receptor), Are Expressed in PeripheralBlood Monocytes and Show Interindividual Differences in Transcript Profile. MolBiol Int. 2012;2012:283974. doi: 10.1155/2012/283974.