二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega（山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。Galega在欧洲又叫法国紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分。其后，人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用，甲状旁腺切除后胍水平升高，由此，人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920~1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代，这个药物被批准用于治疗糖尿病，可好景不长，1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸，2002年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头，27个临床研究中心参与的糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。2005年，Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。2006年美国糖尿病联合会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病治疗新共识，即新确诊的2型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。至此，经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。

二甲双胍是使用最广泛的糖尿病治疗药物，所以使用广泛，主要是这种药物的效果明确，副作用少，安全有效永远是药物使用的金标准。随着研究深入，科学家逐渐发现，除了治疗糖尿病之外，二甲双胍在临床中还能治疗其他疾病，例如可治疗多囊卵巢综合征。II型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高，二甲双胍可降低糖尿病患者的肿瘤风险。或许将来二甲双胍可以被用来进行癌症预防和治疗。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状，预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潜在的作用。美国FDA已经允许将二甲双胍应用于与预防衰老有关的临床实验，实验预计将从明年冬天开始。如果实验能获得成功，就意味着未来七十岁的人还能有五十岁时的健康体魄。

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。二甲双胍最明确的分子靶点就是AMPK激动剂。

人类胃肠道中有100万亿个细菌，称为肠道微生物群，因为有些细菌属于厌氧菌，利用传统方法很难对细菌进行分离培养，给肠道菌群的准确研究带来很大困难。利用基因技术和生物信息学技术，科学家能容易地对肠道细菌的大致类型和功能进行分析，肠道细菌产生的许多产物也可以通过多种途径对身体生理功能和健康产生影响。在疾病研究领域内，复杂肠道微生物群落的组分和功能的改变，即肠道微生物群落生态失调都是一个重点研究的领域，然而目前研究者在这一块的研究还非常薄弱，同时研究者们也并没有意识到日常摄入的药物对肠道菌群的潜在影响。基于上述原因，研究者就不可能确定哪种生态失衡和特殊疾病直接相关，同时他们也不知道如何采取治疗措施来治疗相关的疾病。

在最近《自然》一项研究论文中，欧洲和中国研究人员对丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中肠道菌群进行研究分析，受试者总计784人，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。研究发现，二甲双胍能引发2型糖尿病患者机体肠道微生物比例向有利改变，增强细菌产生丁酸和丙酸等对健康有利短链脂肪酸的能力，这些脂肪酸不仅具有降血糖的作用，而且对患者免疫系统带来正面调节作用。

Figure 1: Type 2 diabetes is confounded by metformin treatment.

二甲双胍往往胃胀气的胃肠道有副作用，本文研究对这一现象提出了一种解释。因为二甲双胍治疗可以增加患者肠道内大肠杆菌数量，这些细菌能产生更多气体，带来胃肠道不适。肠道细菌产生的气体中，氢气是最重要的成分，而目前我们有大量研究证明，来自肠道细菌产生的氢气能对身体带来多种有利的作用，包括抗衰老作用。

Figure 2: Gut microbiome signatures in metformin-naive T2D and in T1D

研究没有发现其它抗糖尿病药物对肠道微生物群落具有影响，所有被研究的糖尿病患者，肠道细菌产生促健康短链脂肪酸的水平都比较低。提示糖尿病患者体内缺乏产生这些好脂肪酸的肠道细菌。而使用二甲双胍治疗可能是通过恢复这种细菌带来治疗效益。

这一研究不仅是对二甲双胍治疗提供了新的解释，也提示二甲双胍是一种理想的肠道细菌改良剂，被改良的肠道细菌不仅能增加健康短链脂肪酸的产量，而且可能会增加氢气这种健康气体的产生。这些效益不仅是糖尿病治疗的基础，也是多种慢性疾病包括抗衰老作用的基础。

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/fig_tab/nature15766_ft.html