最近《自然》杂志发表关于抗氧化剂促进黑色素瘤转移的研究论文，引起许多人的关注，这一论文打破了许多人的习惯看法，认为抗氧化剂一定对人有好处，这个研究提示抗氧化剂对黑色素瘤患者可能不是好事。我一直强调一个观点，生物学现象和分子不能用好和坏来评价，对葡萄糖是这样，对活性氧也一样，其实关于活性氧作用的研究早就已经非常明确，活性氧是细胞内功能分子，抗氧化不一定对细胞和身体带来好处，甚至可以带来危害。

许多人将文章发给我，说这个研究对氢气医学意味着什么，是不是用氢气也同样具有促进癌症转移的作用。我的观点是，从逻辑上看，氢气不排除具有这样的作用，虽然现在并没有任何证据。从学术和民众对科学研究的态度考虑，我们一般对好的研究结果总是根据宁可不相信的原则，例如氢气可治疗某疾病，希望能提供更多更明确的研究证据。我们对不好的研究结果，总是根据宁可相信对的原则，例如关于加工肉促进癌症发生，只要有动物实验结果，虽然剂量需要非常大，我们仍然认为人类吃这些东西会增加癌症发生率，虽然这很有可能是错误的。

该《自然》论文发现用抗氧化剂促进黑色素瘤转移确实是比较新的发现，研究设计也非常严密。不过这说明，对癌细胞本身来说活性氧是抑制其生长和转移的因素，抗氧化剂能降低癌细胞内活性氧水平，对癌细胞具有保护作用。这样的研究其实符合过去认为的活性氧对细胞存在毒性的一贯看法，只不过这次研究发现，这种效应也存在于癌症细胞。由于癌症细胞对机体来说是一个敌人，所以活性氧在这里成为我们的朋友，正所谓敌人的敌人是朋友。哈佛大学两位学者针对这一论文专门写了评论，题目Cancer: The enemy of myenemy is my friend。所以从学术角度，这一研究似乎完全符合逻辑。但是不符合我们的感情。我们总希望一元划分，一个东西要么是敌人，要么是朋友，不能两面派。这里活性氧成了两面派，而且不符合预期，所以就发了《自然》。

其实过去曾经有很多研究，包括大规模临床研究发现，抗氧化剂不一定能带来身体健康。氢气生物学一贯的看法是用选择性抗氧化作为治疗疾病的基础，其重要的基础就是不影响具有信号功能的活性氧。那么这种选择性抗氧化作用的氢气是否能保护癌症细胞，能否协助这些细胞转移，我不能给大家一个确定判断，这需要研究来证明。如果我一定坚持说氢气与这些抗氧化物质没有关系，那么就是强词夺理，并不能让人心服口服。

那么我们应该怎么考虑氢气的问题，仍然是那句话，医学作用依靠证据，氢气治疗疾病的证据已经比较明确，副作用也需要证据，氢气没有发现任何副作用。抗氧化剂促进癌症转移的研究需要我们当心，给癌症患者使用时，应该有告知的义务，虽然没有直接证据说明氢气也能促进癌症转移。从学术研究角度，如果有人能证明氢气促进癌症细胞生长和转移的研究也将属于重要发现。

今天收到哈佛医学院细胞生物学系Isaac S. Harris教授发来的文章，认真阅读后分享给大家。

先介绍《自然》原文作者在最后的描述：研究表明，活性氧是导致基因突变的元凶，能激活癌症通路，抗氧化剂能抑制癌症的发生，对控制某些肿瘤的发展也有价值。但是，抗氧化剂或抗氧化酶也有促进癌症发生的情况。临床研究发现，补充抗氧化剂并不能降低人群癌症发生的几率，甚至能促进肺癌和前列腺癌的发生几率，服用叶酸能促进乳腺癌的发生。本次研究结果提示，抗氧化剂促进黑色素瘤转移。

哈佛大学教授的新闻文章在开篇非常鲜明地提出：活性氧一直被作为损伤效应分子，是导致癌症发生的启动因素。但是最新研究提示，氧化应激也有好处，是抑制癌症扩散的重要措施。或者说，机体可利用活性氧作为控制癌症细胞生长和转移的工具。总之，活性氧是导致癌症发生的帮凶，也是控制癌症恶化的帮手。

活性氧和抗氧化剂在癌症发生过程中的作用一直都存在争论，在不同的状态下，可产生促进和抑制作用。最新《自然》杂志中，Piskounova等研究明确了黑色素瘤在转移过程中，癌症细胞能否转移依赖于这种细胞耐受活性氧的能力，转移癌细胞内活性氧的水平显著高于原位癌细胞，使用抗氧化剂不仅不能避免癌症细胞的转移，还能协助癌症细胞转移。

作者也阐述了抑制特定代谢通路能阻止黑色素瘤转移，说明这种转移癌细胞获得特殊的代谢通路变化特征。活性氧是包括有不成对电子含氧原子基团，能导致DNA等生物分子损伤。各种活性氧中，氧气获得一个电子变成超氧阴离子是氧气变成活性氧最基本源头。超氧阴离子在SOD催化下，发生自身氧化还原反应变成过氧化氢。还原性分子或催化这些分子和活性氧反应的催化酶如过氧化氢酶和SOD等公共产于降解和中和活性氧的作用。消除活性氧后，许多抗氧化剂会变成氧化型，氧化型抗氧化剂能被NADPH还原，而NADPH来自代谢通路。例如参与中和活性氧的关键成分谷胱甘肽和硫氧还蛋白被氧化后就可以被NADPH还原。

活性氧增加会增加突变率，促进正常细胞向肿瘤细胞转化，活性氧也能促进驱动肿瘤发生和进展中重要信号分子的稳定，也就是说活性氧不仅是肿瘤产生的因素，也是肿瘤恶化的因素。因此使用抗氧化剂中和活性氧减少氧化损伤也成为癌症预防和治疗的双重策略。在此基础上，使用抗氧化食品补充剂预防和治疗癌症的大规模多中心临床研究已经相继开展。但是这种抗氧化补充剂不仅对癌症患者没有好处，而且能明显提高癌症的发生几率。随后用动物癌症模型进行的验证研究明确了抗氧化剂促癌症效应。这些研究带来了一个大困惑：既然抗氧化剂会消除癌症发生和发展，怎么又会促进癌症生长？

这一困惑现在开始有了答案。在肿瘤形成阶段的细胞本身发生改变，细胞改变不仅是出现在遗传特征上，而且体现在对微环境的影响上，细胞产生活性氧的能力大增加。

肿瘤细胞内活性氧的增加会导致细胞死亡，这样能产生抑制肿瘤进一步生长的效果。这时肿瘤整体上会相对比较稳定。细胞过度增生导致细胞相对空间位置发生变化，使部分细胞离开原来的生长微环境，而肿瘤微环境能提供给这些细胞生长必须的营养因子。离开原始位置的肿瘤细胞于是处于缺乏营养的饥饿状态，导致有氧代谢不足，致命活性氧产生增加。肿瘤发生和发展的细胞驱动者能产生抗氧化物质对抗氧化应激。阻止这些细胞产生抗氧化物质的能力可以避免肿瘤恶化。另外，基因突变可以导致NRF2稳定，该转录因子属于抗氧化总司令，可以上调多种抗氧化蛋白的表达，许多癌症如肺癌细胞中该抗氧化系统功能会增强。这些发现能帮助解释为什么抗氧化补充剂会促进肿瘤扩散，因为抗氧化剂能挽救不健康的受到应激冲击的肿瘤细胞。

Piskounova等发现，活性氧能促进肿瘤发生，也能抑制肿瘤转移。为说明这种效应的机制，作者将人类黑色素瘤细胞移植给小鼠，并对癌细胞的代谢进行系统分析。研究发现，与原位肿瘤细胞不同，从血液循环中分离的肿瘤细胞和转移到其他部位的肿瘤细胞都有高水平活性氧，这种转移的肿瘤细胞表现出可逆性NAPDH升高，这种升高和叶酸代谢通路增强有关，这提示转移的肿瘤细胞获得适应氧化应激的能力。降低叶酸代谢通路蛋白分子表达，或者直接抑制这些蛋白活性，都能阻断动物体内黑色素瘤的转移。最近另外有报道，适应抗氧化剂能促进黑色素瘤的转移，也说明活性氧抑制黑色素瘤转移的作用。

活性氧抗氧化剂和癌症的关系仍然有许多问题需要研究。例如虽然Piskounova发现叶酸在NADPH产生中的作用，但是NADPH产生的代谢通路很多，包括一些五糖磷酸通路。对其他NADPH来源途径进行分析才能更全面了解NADPH促进肿瘤转移的作用。

另外应该确定在不同类型癌症在发生、发展和转移等不同阶段，不同抗氧化剂还原NADPH的能力和方式。根据这些研究，可以设计促氧化物增加肿瘤细胞产生活性氧的能力，提高癌症治疗效果。难道许多化疗药物和放射线不就是促氧化剂。

针对抗氧化剂的药物已经用于肿瘤疾病的治疗。例如Piskounova在本研究中也用于阻断叶酸代谢途径的甲氨蝶呤，就具有抑制抗氧化剂产生的作用。甲氨蝶呤是抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。也属于治疗风湿病药物。具有抑制半胱氨酸摄取的柳氮磺胺吡啶。抑制硫氧还蛋白再生的金诺芬也属于治疗风湿病药物。

这些药物都具有抑制抗氧化剂促进氧化应激的作用，可以和标准抗肿瘤治疗联合应用。如果单纯实现氧化应激的目的，采用呼吸高压氧不是更简单直接，而且副作用比较小。

最后回答氢气的效应，氢气选择性抗氧化的重要特征就是不影响具有信号作用的活性氧，而本研究所明确的所谓活性氧，都不是氢气可中和的活性氧。那么根据这样的解释，氢气就不具有促进效应。而且从许多研究现象上看，氢气甚至具有弱氧化剂效应，例如能激活NRF2系统。不过根据本文中的描述，有一些肺癌存在这种抗氧化系统激活的问题。那么使用氢气仍然要小心谨慎，不能大包大揽，同吃天下。

nature15644_the_enemy_of_my_enemy.pdf

SMMU.2015101900201.pdf