转录基因的表观调控在肿瘤等疾病的发展过程中起着重要作用。其中，核小体组蛋白赖氨酸N-端残基的乙酰化，对遗传表观基因的调控尤为重要。乙酰化赖氨酸存在于近两千个蛋白质中，参与了许多细胞变化过程。Bromodomains是包含110个氨基酸的蛋白质功能结构域，可选择性识别组蛋白末端乙酰赖氨酸位点，参与表观遗传基因的读取和调控，影响一些疾病的发生。基于Bromodomains靶体的小分子抑制剂的合成与应用，也成为药物化学领域的研究热点。

BET抑制剂阻断Bromodomains蛋白功能是靶向治疗的一个新思路。BET抑制剂能阻断肿瘤干细胞表达Myc。临床前研究发现对多种肿瘤具有治疗作用，美国已经开展临床研究，早期临床研究发现，这种药物对急性髓样白血病效果明显，但存在耐药问题，因此研究药物耐受机制将是优化这类药物的重要方向。

《自然》将同期发表两篇论文，从不同角度探讨BET抑制剂发生机制。其中一篇论文使用小鼠造血干细胞和祖细胞融合蛋白MLL-AF9永生化制备一些耐药单细胞克隆，在体和离体情况下，用典型的BET抑制剂I-BET，对I-BET耐药的细胞不仅对小分子抑制剂JQ1交叉耐药，也对基因敲除BET蛋白同样耐受。药物耐受不是通过促进药物代谢和排泄，而是表现在白血病干细胞自身。耐药细胞染色体结合BRD4下降，关键目标基因Myc表达未发生改变，说明耐药形成存在其他调节机制。研究发现，BET抑制剂耐受部分是通过提高Wnt/β-catenin信号通路，负向调节该信号通路能恢复I-BET敏感性。这些研究发现急性白血病的新生物学特征，说明BET抑制剂治疗的潜在缺陷，并提出解决这种药物耐受的解决思路。