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埃博拉没有安全有效的疫苗和药物,2013年西非埃博拉是该病发现以来最严重的一次爆发。上周7月31日《柳叶刀》杂志发表一篇文章,经过初步临床研究,证明加拿大科学家制造的一种疫苗100%的预防效果。这种埃博拉疫苗真的有那么好,能成为人类彻底征服埃博拉的制胜法宝吗?(A. M. Henao-Restrepo etal. Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61117-5; 2015)
埃博拉是一种非常烈性病毒性传染病,至今11000人死于该疾病。这种病毒是比较罕见的丝状病毒,导致的典型病理过程是出血热,人类感染该病毒并不会迅速发病(比流感慢许多),而是经过10天左右的潜伏期,这期间病毒要在人体细胞内静静大量繁殖,由于病毒的特殊能力,限制早起患者免疫系统识别病毒的能力,病毒在开始可逃避免疫系统的攻击,导致病毒得以大量在患者体内繁殖,最终因为病毒导致感染细胞的大量坏死,引起继发性炎症反应,患者表现为凝血系统障碍,口鼻出血的脓毒症,迅速衰竭死亡。
rVSV-ZEBOV疫苗是研究人员更换了埃博拉病毒中的一个感染细胞过程中的重要表面糖蛋白基因,从而降低了这种病毒的毒力(图)。研究表明人体的免疫系统能够对疫苗反应从而产生相应抗体,不仅能够帮助埃博拉感染患者还能预防二次感染。不过目前尚没有研究数据表明这种免疫反应能够持续的时间。截止到目前为止,已经有超过9000名志愿者参与到rVSV-ZEBOV疫苗的临床I、II、III期研究中。
rVSV-ZEBOV疫苗是加拿大公共卫生局开发,授权默克制药公司联合国际研究资助机构、科学家、企业和政府(包括WHO)开展了临床研究。临床研究在埃博拉流行地区几内亚进行,接种目标人群是与感染患者接触或继发接触的人,如患者家庭成员。将这些埃博拉高危人群分成两组,一组在接触患者后立刻接受疫苗接种,另一组是在3周后接种。与48名患者有接触的第一组立刻接受疫苗的2014名受试者,在10天的窗口期内没有一人发病。第二组接触后3周再接种疫苗的2,380名受试者,有16名发病。研究结果是能产生100%的预防效果。
这个100%的预防效果只是本次研究的结果,并不能作为该疫苗效果的最终结论。因为虽然受试者有4000多人,每组超过2000人,但对照组只有16名发病说明真正产生预防作用的只有16人左右。对这些少数人100%有效,不能简单外推为对所有人100%预防有效,这是基本的统计学常识。不过这一结果已经十分令人激动,因为能说明这种疫苗的预防效果确实十分理想,是目前能明确有预防价值的疫苗。
几周时间的保护足以遏制疾病爆发埃博拉。英国牛津大学詹纳研究所主任Adrian Hill评价说,“这一研究对解决疾病爆发是个好消息,不过,是否这种保护作用能长期持续还有待观察。试验没有告诉疫苗有效保护时间。”提供长期甚至终身免疫保护的疫苗,是我们真正希望的。但正在下跌的埃博拉病例数意味着这种试验可能永远无法获得确切结果。
作为临床试验的一部分,rVSV-ZEBOV疫苗将在几内亚继续使用。许多研究人员希望在利比里亚和塞拉利昂使用,以加快结束这场人间瘟疫的继续流行。然而存在一些监管障碍。WHO发言人Gregory Hartl说,可以作为临床试验在这些国家部署一部分试验者,也可以通过监管部门紧急授权。当局也正在考虑现有数据是否足以许可疫苗在临床试验外环境的使用,这个过程可能需要几周到几个月时间。
根据随机对照试验的黄金标准,临床试验想要获得监管机构批准,通常需要几年。如果按照常规标准,开展试验时,疾病爆发的阶段已经临近结束。临床试验通常需要在研究型医院进行,因此新疫苗一般不可能在致命疾病爆发期间展开。埃博拉的高度危险性改变了一切规则,WHO使出浑身解数,加速对动物实验有效的治疗和疫苗的测试,削减繁文缛节,并提出可以快速提供至少能帮助疫情控制的数据的相关试验设计。rVSV-ZEBOV试验便就是几个试验之一。
安全性研究是药物和疫苗的一期临床研究,研究对象是健康志愿者。Adrian Hill认为,疫苗研发速度能在流行病爆发期间加速。他建议,对特殊病原体疫苗的研究应该加速,可以先对疫苗的安全性进行先期研究。经过安全性试验的疫苗可被储存起来,一旦疾病爆发,再进行作用测试。适合这类方法的病原体包括马尔堡病毒、中东呼吸道综合征(MERS)病毒、埃博拉病毒和基孔肯雅热等。
rVSV-ZEBOV疫苗的成功给应对未来恶性传染病爆发提供了一个模式。Adrian Hill说:“这说明加快疫苗开发速度是可行的。”WHO总干事Margaret Chan 7月31日表示,他们正在总结路线图,以加速相关手段的研究速度,消除潜在流行病。计划旨在将识别爆发到安排相关有效措施缩短到4个月内,试验设计和监管部门的批准应提前到位。
个人认为,这个研究存在一个伦理学争议。因为埃博拉的发作窗口期是与患者接触10天内,3周后再接种显然已经超过这一时间,这些患者应该已经发作,那么这种对照有何意义。或者这些受试者只是根据开始的试验设计,被动地接受疫苗。已经发病的,疫苗接种只能加重病情,没有发病的,已经度过危险期,疫苗已经失去意义。
这一研究也给将来其他疫苗的研究带来障碍,如果这个疫苗预防效果足够好,那么其他新的,可能效果更好,副作用更少的疫苗如何进行研究?关键是不可能进行这种延迟接种的实验设计,只要明确具有预防作用,除非因为某些客观原因延迟,应该给密切接触的所有人进行预防接种,甚至给一些可能接触的人,例如疫区所有健康人接种。虽然这需要大量的经费支持。
http://www.nature.com/news/how-ebola-vaccine-success-could-reshape-clinical-trial-policy-1.18121
1/1 | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆ繝鈧柆宥呯劦妞ゆ帒鍊归崵鈧柣搴㈠嚬閸欏啫鐣峰畷鍥ь棜閻庯絻鍔嬪Ч妤呮⒑閸︻厼鍔嬮柛銊ョ秺瀹曟劙鎮欏顔藉瘜闂侀潧鐗嗗Λ妤冪箔閹烘挶浜滈柨鏂跨仢瀹撳棛鈧鍠楅悡锟犮€侀弮鍫濋唶闁绘柨寮剁€氬ジ姊绘担鍛婂暈缂佽鍊婚埀顒佸嚬閸o綁宕洪姀鈥崇窞闁归偊鍘鹃崢鍗炩攽閳藉棗鐏犻柣蹇旂箖缁傚秹宕烽鐘碉紲濡炪倖妫侀崑鎰櫠閿旈敮鍋撶憴鍕闁靛牊鎮傞獮鍐閵忋垻鐓撻梺鍓茬厛閸犳洜妲愰悢灏佹斀闁绘ɑ鍓氶崯蹇涙煕閻樻剚娈滈柕鍡楀暣瀹曘劑顢橀崶銊р槈閾绘牠鏌涘☉鍗炲箻妞わ富鍣e娲箰鎼淬垻顦ラ梺绋匡工缂嶅﹪骞冮敓鐘参ㄩ柨鏂垮⒔閻﹀牓姊婚崒姘卞缂佸甯¢弫宥咁吋閸℃洜绠氶梺鍦帛鐢骞夐崫銉х<閺夊牄鍔屽ù顕€鏌熼瑙勬珚闁诡喗绮岃灒闁绘挸瀛╅柨顓熺節閻㈤潧鍓崇紒鑼舵鐓ら柕鍫濐槹閺呮繃銇勮箛鎾村櫢缂佽妫濋弻娑㈩敃閿濆棛顦ュ┑锛勫仒缁瑩寮诲☉銏犵疀闁靛⿵闄勯悵鏇㈡⒑閸濆嫭顥欓柛妤€鍟块~蹇曠磼濡顎撻梺鍛婄☉閿曘儵宕曢幘缁樷拺鐟滅増甯楅弫閬嶆煕閵娿儲璐℃俊鍙夊姍閹瑧鈧稒锚椤庢捇姊洪崨濠冨碍鐎殿喖澧庣槐鐐存償閵婏腹鎷洪梺璇″瀻閸涱垼鍟堟俊鐐€ら崑鍕囬鐐村仼闂佸灝顑呯欢鐐烘煙闁箑骞橀柛姗嗕簼缁绘繈鎮介棃娑楃捕闂佽绻戠换鍫濈暦濠靛棌鍫柛顐ゅ枔閸樿棄鈹戦悩缁樻锭閻庢凹鍓熼幃姗€宕f径瀣伎婵犵數濮撮崯顖炲Φ濠靛鐓欐い鏃€鍎抽崢瀵糕偓娈垮枛閻栧ジ鐛幇顓熷劅妞ゆ柨鍚嬮弳蹇涙⒒閸屾艾鈧兘鎳楅崼鏇炵疇闁规崘顕ч崥褰掓煛瀹ュ骸骞栫紒鐙€鍨堕弻銊╂偆閸屾稑顏�:10 | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄婵犲灚鍔栫紞妤呮⒑闁偛鑻晶顕€鏌涙繝鍌涘仴妤犵偞鍔栫换婵嬪礃椤忓棗楠勯梻浣稿暱閹碱偊顢栭崶鈺冪煋妞ゆ棃鏁崑鎾舵喆閸曨剛锛橀梺鍛婃⒐閸ㄧ敻顢氶敐澶婇唶闁哄洨鍋熼娲⒑缂佹ḿ鎳冮柟铏姍閻涱噣濮€閵堝棌鎷婚梺绋挎湰閻燂妇绮婇悧鍫涗簻妞ゆ劑鍩勫Σ鎼佹煟閿濆懎妲婚摶锝夋偠濞戞帒澧查柣蹇撳暙閳规垿鎮欓弶鎴犱桓缂佺偓婢樼粔褰掋€侀弴鐔侯浄閻庯綆鍋嗛崢顏堟⒑閸撴彃浜濈紒璇插暣瀹曨垶骞掑Δ浣哄幐闂佸憡鍔戦崝搴㈡櫠濞戙垺鐓涢柛娑卞枤閸欌偓闂佸搫鏈粙鎴﹀煡婢舵劕纭€闁绘劘灏欓鎴炵節閻㈤潧浠滈柣妤€锕幃锟犲灳閹颁焦缍庨梺鎯х箰濠€閬嶆儗濞嗘劗绠鹃柛鈩兠崝銈夋煕閹惧瓨绶叉い顏勫暣婵″爼宕卞Δ鍐ф樊婵$偑鍊х粻鎾翅缚瑜旈、姘舵晲閸℃瑧鐦堝┑顔斤供閸樿棄鈻嶅⿰鍫熲拺闁告稑锕﹂埥澶愭煕婵犲偆鐓肩€规洜澧楅幆鏃堝Ω閵壯冨箳闂佺懓鍚嬮悾顏堝礉瀹€鈧划璇差潩鏉堛劌鏋戦柟鍏兼儗閻撳牓寮繝鍥ㄧ厱闁哄洢鍔岄悘锟犳煟閹惧鈽夋い顓℃硶閹瑰嫰鎮滃鍡橈紒婵犵數鍋涢幊搴∥涘☉姘潟闁圭儤姊圭€氭岸鏌ょ喊鍗炲妞わ絽鎼—鍐Χ鎼粹€茬盎缂備胶绮敃銏ょ嵁閺嶎厼鎹舵い鎾跺枎閺嬪倿姊洪崨濠冨闁稿妫濋弫宥堢疀濞戞瑢鎷绘繛鎾村焹閸嬫挻绻涙担鍐插娴犳岸姊绘担鍛靛湱鈧稈鏅犻幃锟犳晸閻樿尙鐣洪梺姹囧灮鏋い顐㈡嚇閺屾洟宕煎┑鍥舵闂佸綊鏀卞钘夘潖濞差亝鍤掗柕鍫濇噺閻庢儳鈹戦悩顔肩仾闁挎岸鏌嶇紒妯诲磳闁糕晪绻濆畷銊╊敊閹冪闂傚倷绀侀幉锟犲垂椤栫偛纾归柡宥庡亐閸嬫挸顫濋悙顒€顏� | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄闁挎繂妫Λ鍕⒑閸濆嫷鍎庣紒鑸靛哺瀵鎮㈤崗灏栨嫽闁诲酣娼ф竟濠偽i鍓х<闁绘劦鍓欓崝銈嗐亜椤撶姴鍘寸€殿喖顭烽弫鎰緞婵犲嫮鏉告俊鐐€栫敮濠囨倿閿曞倸纾块柟鍓х帛閳锋垿鏌熼懖鈺佷粶濠碘€炽偢閺屾稒绻濋崒娑樹淮閻庢鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁冲搫鍊瑰▍鍥⒒娴g懓顕滅紒璇插€歌灋婵炴垟鎳為崶顒€唯鐟滃繒澹曢挊澹濆綊鏁愰崨顔藉創閻忓繐绻樺娲川婵犲孩鐣锋繝鐢靛仜閿曘倝顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘兼禍婊堟⒑缁嬭法绠伴柣銊у厴楠炲繑绻濆顓犲幗闁硅壈鎻徊楣冨汲閳哄懎鍑犳い蹇撳閺€浠嬫煃閵夈劌鐨洪柣顓熺懄閹便劍绻濋崘鈹夸虎閻庤娲﹂崑濠傜暦閻旂⒈鏁嗛柍褜鍓欓埢宥夊Χ閸モ晝锛濇繛杈剧悼閻℃棃宕靛▎鎾寸厽婵°倓鐒︾亸顓熴亜閺囶亞绋荤紒缁樼箓椤繈顢栭埞鐐珚闁哄本娲樺鍕醇濠靛牅鐥梻浣告惈閸婄敻宕戦幘缁樷拻闁稿本鐟ㄩ崗宀€鐥鐐靛煟鐎规洘绮岄埞鎴犫偓锝庡亝濞呮梻绱撻崒姘偓鐑芥倿閿曞倸绀夐柡宥庡幗閸庡孩銇勯弽銊ュ毈婵炲吋鐗楃换娑橆啅椤旇崵鐩庨悗鐟版啞缁诲倿鍩為幋锔藉亹闁圭粯甯╅崝澶愭⒑娴兼瑧鎮奸柛蹇旓耿楠炲啫螖閸涱厾顦ф繝銏f硾閿曪絾绔熼弴銏♀拻濞达絽鎽滅粔鐑樹繆椤愩儲纭剁紒顔肩墛閹峰懘鎼归柅娑氱憹闂備礁鎼粔鏌ュ礉鐎n剚宕查柛鈩冪⊕閻撳繘鏌涢锝囩畵闁逞屽墮閹诧紕绮嬪鍡愬亝闁告劏鏂侀幏娲煟鎼粹剝璐″┑顔炬暬钘熷璺侯儍娴滄粓鏌ㄩ弮鍥跺殭闁诲骏绠撻弻娑㈠煘閸喚浠煎銈嗘尭閵堢ǹ鐣烽崡鐐嶇喖鎳栭埞顑惧€濆缁樼瑹閳ь剙岣胯閸e綊姊洪崨濠佺繁闁搞劍澹嗛弫顕€骞掗弮鍌滐紳闂佺ǹ鏈懝楣冨焵椤掑嫷妫戠紒顔肩墛缁楃喖鍩€椤掆偓閻g兘骞囬弶澶哥炊闂侀潧锛忛崨顖氬脯闂傚倷绀佸﹢閬嶆惞鎼淬劌绐楅柟鎹愵嚙绾惧鏌熺€涙ḿ璐╃憸鐗堝笒缁€鍌炴煕韫囨艾浜圭紒瀣喘濮婄粯鎷呯粙鑳煘濠电偛妯婇崣鍐嚕婵犳碍鏅插璺猴攻椤ユ繈姊洪崷顓€鍦偓娑掓櫊瀹曟洟骞樼紒妯衡偓鍨箾閸繄浠㈤柡瀣枎閳规垿鎮欑拠褍浼愬銈庡亜缁绘帞妲愰幒鎳崇喓鎷犲顔瑰亾閹剧粯鈷戦柟顖嗗懐顔婇梺纭呮珪閹稿墽鍒掗銏犵伋闁哄倶鍎查弬鈧梻浣虹帛閸旀牞銇愰崘顏嗘/鐟滄棃寮婚敐鍛傛棃宕橀妸鎰╁灲閺岋綁鏁愰崶褍骞嬪Δ鐘靛仜濞差厼顕i崼鏇炵閹艰揪绱曢妶璺衡攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墵楠炴劙鎳¢妶鍥╃厯闂佺懓顕崑鐔笺€呴弻銉︾厽闁逛即娼ф晶顖炴煕濞嗗繒绠插ǎ鍥э躬椤㈡稑饪伴崘銊ょ帛濠电偛鐡ㄧ划鎾剁不閺嶎厼绠栨俊銈傚亾妞ゎ偅绻堥幃娆擃敆閳ь剟顢旈敓锟� | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄闁挎繂妫Λ鍕⒑閸濆嫷鍎庣紒鑸靛哺瀵鎮㈤崗灏栨嫽闁诲酣娼ф竟濠偽i鍓х<闁绘劦鍓欓崝銈嗐亜椤撶姴鍘寸€殿喖顭烽弫鎰緞婵犲嫮鏉告俊鐐€栫敮濠囨倿閿曞倸纾块柟鍓х帛閳锋垿鏌熼懖鈺佷粶濠碘€炽偢閺屾稒绻濋崒娑樹淮閻庢鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁冲搫鍊瑰▍鍥⒒娴g懓顕滅紒璇插€歌灋婵炴垟鎳為崶顒€唯鐟滃繒澹曢挊澹濆綊鏁愰崨顔藉創閻忓繐绻樺娲川婵犲孩鐣锋繝鐢靛仜閿曘倝顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘兼禍婊堟⒑缁嬭法绠伴柣銊у厴楠炲繑绻濆顓犲幗闁硅壈鎻槐鏇熺濞戙垺鐓熼柍鈺佸暞缁€鍫㈢磼椤曞棛鍒伴摶鏍煕濞戝崬鏋撻柟閿嬫そ閺屸剝寰勭仦鎴掓勃婵犮垻鎳撳Λ婵婃闂佹寧娲栭崐褰掑磹閸偅鍙忔慨妤€妫楁禍婊呪偓瑙勬尭濡盯鍩€椤掍緡鍟忛柛鐘崇洴椤㈡俺顦归柛鈹垮劜瀵板嫰骞囬澶嬬秱闂備胶绮摫鐟滄澘鍟扮划濠囶敋閳ь剙顫忕紒妯肩懝闁逞屽墮宀h儻顦抽柣蹇旂懇濮婅櫣绮欓幐搴℃敪婵炲瓨绮犻崜娑㈠礆閹烘梻纾兼俊顖濆亹閻﹀牆鈹戦鏂や緵闁告ɑ鎮傞獮蹇撁洪鍛嫼闂佸憡绋戦敃锕傚煡婢跺娈版い蹇撴噺缂嶆垿鏌嶇紒妯诲磳鐎殿喗鎸抽幃鈺咁敃椤厼顥氶梻浣呵圭换鎰八囬娑氼洸濡わ絽鍟埛鎴犳喐閻楀牆绗氶柨娑氬枔缁辨帡鍩€椤掍焦濯撮柧蹇涒偓娑氱憹闂備礁鎼粔鏌ュ礉鐎n剚宕查柛鈩冪⊕閻撳繘鏌涢锝囩畵闁逞屽墮閹诧紕绮嬪鍡愬亝闁告劏鏂侀幏娲煟鎼粹剝璐″┑顔炬暬钘熷璺侯儍娴滄粓鏌ㄩ弮鍥跺殭闁诲骏绠撻弻娑㈠煘閸喚浠煎銈嗘尭閵堢ǹ鐣烽崡鐐嶇喖鎳栭埞顑惧€濆缁樼瑹閳ь剙岣胯閸e綊姊洪崨濠佺繁闁搞劍澹嗛弫顕€骞掗弮鍌滐紳闂佺ǹ鏈懝楣冨焵椤掑嫷妫戠紒顔肩墛缁楃喖鍩€椤掆偓閻g兘骞囬弶澶哥炊闂侀潧锛忛崨顖氬脯闂傚倷绀佸﹢閬嶆惞鎼淬劌绐楅柟鎹愵嚙绾惧鏌熺€涙ḿ璐╃憸鐗堝笒缁€鍌炴煕韫囨艾浜圭紒瀣喘濮婄粯鎷呯粙鑳煘濠电偛妯婇崣鍐嚕婵犳碍鏅插璺猴攻椤ユ繈姊洪崷顓€鍦偓娑掓櫊瀹曟洟骞樼紒妯衡偓鍨箾閸繄浠㈤柡瀣枎閳规垿鎮欑拠褍浼愬銈庡亜缁绘帞妲愰幒鎳崇喓鎷犲顔瑰亾閹剧粯鈷戦柟顖嗗懐顔婇梺纭呮珪閹稿墽鍒掗銏犵伋闁哄倶鍎查弬鈧梻浣虹帛閸旀牞銇愰崘顏嗘/鐟滄棃寮婚敐鍛傛棃宕橀妸鎰╁灲閺岋綁鏁愰崶褍骞嬪Δ鐘靛仜濞差厼顕i崼鏇炵閹艰揪绱曢妶璺衡攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墵楠炴劙鎳¢妶鍥╃厯闂佺懓顕崑鐔笺€呴弻銉︾厽闁逛即娼ф晶顖炴煕濞嗗繒绠插ǎ鍥э躬椤㈡稑饪伴崘銊ょ帛濠电偛鐡ㄧ划鎾剁不閺嶎厼绠栨俊銈傚亾妞ゎ偅绻堥幃娆擃敆閳ь剟顢旈敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閹冣挃闁硅櫕鎹囬垾鏃堝礃椤忎礁浜鹃柨婵嗙凹缁ㄥジ鏌熼惂鍝ョМ闁哄矉缍侀、姗€鎮欓幖顓燁棧闂備線娼уΛ娆戞暜閹烘缍栨繝闈涱儐閺呮煡鏌涘☉鍗炲妞ゃ儲鑹鹃埞鎴炲箠闁稿﹥顨嗛幈銊╂倻閽樺锛涢梺缁樺姉閸庛倝宕戠€n喗鐓熸俊顖濆吹濠€浠嬫煃瑜滈崗娑氭濮橆剦鍤曢柟缁㈠枛椤懘鏌嶉埡浣告殲闁绘繃娲熷缁樻媴閽樺-鎾绘煥濮橆厹浜滈柨鏃囶嚙閺嬨倗绱掓潏銊︻棃鐎殿喗鎸抽幃銏ゆ惞閸︻厽顫岄梻鍌欑劍閻綊宕归挊澶呯細鐟滃秹鎮洪銏♀拻濞达絿鎳撻婊勭箾閹绘帞绠荤€规洘鍔曢埞鎴犫偓锝庝簽閻f椽鎮峰⿰鍕叆闁伙絿鍏樺畷锟犳倷閳哄倻鈧妫呴銏$カ缂佹煡绠栬棢闁跨喓濮甸埛鎴︽煠婵劕鈧洖鐡繝鐢靛仩椤曟粍淇婇崶鈺佸灊濠电姴娲ょ粻缁樸亜閺冨洤浜归柛婵囶殕缁绘稓鈧數枪瀛濆銈嗗灥濡繈骞冮敓鐘冲亜闂傗偓閹邦喚鐣炬俊鐐€栭悧妤冨枈瀹ュ绠氶柛顐犲灮绾惧ジ鏌e▎鎰噧婵炶绠撻幃鈥斥枎閹惧鍘遍棅顐㈡处濞叉牜鏁捄琛℃斀妞ゆ棁鍋愭晶娑氱磼缂佹ḿ娲撮柟铏箞閺屽洭鏁冮埀顒€鈻撻銏♀拺閻庡湱濯ḿ鎰版煕閵娿儳绉洪柛鈹惧亾濡炪倖甯掗敃锔剧矓閻㈠憡鐓曢悗锛卞啩澹曢梻鍌欑缂嶅﹪寮ㄩ崡鐑嗘富濞寸姴顑呴拑鐔兼煥濠靛棭妲归柛瀣姍閺屾稖绠涢幘鏉戞畬闂佺硶鏅涢幊妯侯潖濞差亜宸濆┑鐘插暟閸欏棝姊洪崗鍏笺仧闁搞劌鐖煎畷娲閻欌偓閸氬顭跨捄鐚村姛闁汇倐鍋撻梻鍌欒兌缁垶銆冮崨瀛樺亱闊洦绋戦崒銊╂煟閵忕姵鍟為柍閿嬪灴閺屾稑鈽夊鍫濅紣闂佽绻掗崰鏍蓟濞戞瑧绡€闁告劦浜滈埛鍫ユ⒑闁偛鑻晶顖炴煟閺冩垵澧存鐐茬箻閺佹捇鏁撻敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤濠€閬嶅焵椤掑倹鍤€閻庢凹鍙冨畷宕囧鐎c劋姹楅梺鍦劋閸ㄥ綊宕愰悙鐑樺仭婵犲﹤鍟扮粻鑽も偓娈垮枟婵炲﹪寮崘顔肩<婵炴垶鑹鹃獮鍫熶繆閻愵亜鈧倝宕㈡禒瀣瀭闁割煈鍋嗛々鍙夌節闂堟侗鍎愰柣鎾存礃缁绘盯宕卞Δ鍐唺缂備胶濮撮…鐑藉蓟閳ュ磭鏆嗛柍褜鍓熷畷浼村箻閼告娼熼梺鍦劋椤ㄥ懘锝為崨瀛樼厽婵☆垵娅i敍宥吤瑰⿰搴濈敖缂佽鲸鎹囧畷鎺戔枎閹烘垵甯┑鐘愁問閸o絿绮婚弽顓熸櫜闁绘劖娼欑欢鐐烘煙闁箑鍔﹂柨鏇炲€归悡鏇㈡煛閸ャ儱濡奸柣蹇曞Х缁辨帡鎮╁畷鍥ㄥ垱闂佸搫鏈惄顖炪€侀弴銏℃櫜闁糕剝鐟Σ鐗堜繆閻愵亜鈧洘顨ラ崫銉х煋闁荤喖鍋婂ḿ鏍煣韫囨挻璐¢柣顓熺懄缁绘盯宕卞Ο鍝勫Б闂佸憡鎸鹃崑鎾舵崲濞戞埃鍋撳☉娆嬬細闁活厹鍊曢湁婵犲﹤绨肩花缁樸亜閺囶亞鎮奸柟椋庡Т闇夐悗锝庡亽濞兼棃姊绘笟鈧ḿ褏鎹㈤幒鎾村弿闁割偁鍎辨儫闂佹寧妫佸銊ц姳婵犳碍鈷戦柛婵嗗閳ь剚鎮傞幃妯衡攽閸垻顦梺鍝勭Р閸斿秹宕h箛娑欏仭婵炲棗绻愰瀛樼箾閸喓鐭掗柡宀€鍠栭、娆撴偂鎼粹懣鈺佄斿Δ濠佺胺闁告鍟块悾鐑藉Ω閳哄﹥鏅i悷婊冮琚欏鑸靛姈閳锋垶鎱ㄩ悷鐗堟悙闁绘帗妞介弻娑㈠Ω閳衡偓閹查箖鏌曢崱妤€鏆炵紒缁樼箞瀹曟帡濡堕崨顕呭悪闂傚倷绀侀幖顐ゆ偖椤愶箑纾块弶鍫氭櫇娑撳秹鏌i悢绋挎珵鐟滅増甯楅弲鏌ユ煕濞戝崬鏋︾痪顓涘亾闂傚倷绀侀幉锟犳偡閵夈儙娑樷攽閸♀晜缍庨梺鎯х箰濠€杈╁閸忛棿绻嗘い鏍ㄧ箓閸氳銇勯敂鍝勫姦婵﹨娅g划娆撳礌閳ュ厖绱f繝鐢靛Л閸嬫捇姊洪鈧粔鎾倿閸偁浜滈柟鍝勭Х閸忓矂鏌涢悢鍝ュ弨闁哄瞼鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼� |
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