中华卒中史记（7）卒中理论研究历史

作者：张和教授

卒中病理生理进化与演变

从事胆固醇代谢调节研究的美国两位医学诺贝尔奖获得者，Michael Brown和Joseph Goldstein于2012年在《科学》杂志发文回忆60年代一起在NIH学习科研的9位青年学者，后来居然先后都拿到诺贝尔奖。Brown和Goldstein认为，现在医学科研存在战略性错误，关键是过度依赖大型临床试验结果，忽视基础病理生理和生理学的重要性。美国政府和NIH专门发文反驳，继续支持和推崇大规模临床试验。Brown和Goldstein的看法非常有道理，如果病理生理都没有搞清楚，贸然进行相关药物开发，并由此开展临床试验，一定会多走弯路的。我认为，卒中病理生理和临床试验同样重要，政府在资助时必须全面考虑。

一、古代医学认为卒中是脑血液疾病

卒中病理生理学不仅解释卒中的发生发展，更对卒中的治疗方案和方向有着战略指导价值。卒中临床学者一般都重视临床技术和经验，临床技术对救治病人确实有用，轻视卒中病理生理知识，对疾病本质的认识上必然导致人云亦云，缺乏主见的后果。当前临床治疗经常被少数几个临床试验结果所左右，治疗方法也左右摇摆，缺乏主见。卒中介入领域的情况也是如此。

2400年前，希波格拉底（Hippocrates）根据患者忽然倒地死亡或偏瘫失语，命名卒中为突然“被打倒” (Apoplexy)。当时对该疾病产生的一种解释是，患者被上帝之手击倒（struck down by the hand ofGod）。同时期中国古代医学经典《黄帝内经》对卒中的命名也是突然被打倒的涵义，“卒”字的含义为突然，“中”是被击打。中风与卒中相近，“风”字义为突然多变。古代欧洲对卒中病理生理的理解是血中精灵阻滞（stagnation of vital spirit）。中医认为是风邪Wind Spirit，或痰阻，中西古代医学对卒中的病理生理学认识相近，都认为卒中是血液的病变。所以过去2000多年对卒中病理生理的认识可以总结为脑血液疾病。

在希波格拉底之前，关于Apoplexy的症状已经有记载。哈佛大学神内Selim曾报道，早在2700年前既公元前692年，现伊朗南部地区有个国王Elamite准备与邻国作战时突发偏瘫失语。中国当时是汉朝，医学已经有一定发展，中国国土与阿拉伯帝国比邻，中医与阿拉伯医学可能存在交流。华陀时代可能已经建立了一定的医疗手段。对卒中的治疗似乎由医生和炼丹方士来进行。北晋时期葛洪的《肘后备急方》中例举了卒中救治的恶死方。对卒中病人用"小便灌其面，数回即能语"；"取牛马粪尚湿者，绞取汁，灌其口中，令入喉"，等等。当时中医对卒中病理生理肤浅认识可见一斑。

那时希腊和阿拉伯医学同样处于荒涎的早期阶段。对病理生理的错误理解导至延续千年的放血疗法(bloodletting)，灌肠（purging）和催吐(vomiting)等摧残手段来治疗病人包括卒中病人。病人往往越治越差，痛不欲生，生不如死。这些荒唐治疗手段来自错误的病理生理观念。在公元前500年希腊哲学家Empedocle提出四行学说（four elements doctrine），该学说把人体液分类为土、火、血和水四类来解释人的性格特征。在这个理论基础上希波格拉底发挥出Four Humors来解释疾病。他认为，女人很少患痛风、癫痫或卒中，是因为月经的关系，月经能把毒素放掉。所以他建议放血作为调节四行平衡的方法。他建议第一次放血要使病人虚脱，之后放血则要达到病人昏迷的程度。无法推测世界上有多少人死于这个错误的理论。甚少美国的第一任总统乔治华盛顿因为在1779年12月14日感冒被放血五次而身亡。直到1935年世界上首次创立住院医培训体制的加拿大的Osler医生在他的Principles and Practice ofMedicine中声明，放血疗法对卒中病人没有实际意义。

古希腊医学经阿拉伯人发展后又传回欧洲，成为西方的正统医学，有人说西方的医学实际上是阿拉伯医学，不无道理。当意大利和法国人开始学习医学时，他们奉希波格拉底、Claudius Galen和Avicenna为鼻祖，其中Galen是希腊人，后来被招聘到罗马帝国任教皇Marcus Aurelius的保健医生。Galen那时已经认为脑损伤后导致对侧偏瘫。Galen早期是Pergamon的角斗士（gladiator）的医生，从大量的外伤中学习人体解剖并在猪和牛等动物上验证人的组织器官。他发表了350篇医学描述并且把希波格拉底的理论发挥到极致，推广到全世界。Avicenna 或 Ibn Sina是波斯阿拉伯人，来自现在的伊朗。Ibn Sina则认为是脑血的阻滞造成卒中(Occlusion seated withinthe brain)。当时的中国是在唐朝，宋朝和元朝。无法查询当时中医是否对卒中的研究有贡献（当时对活血化淤的理解可能不是针对卒中）。但是蒙古人占领了大部分亚洲和欧洲，阿拉伯医学与中医交流应该是有的。相同于少林武术来自于印度高僧，西方高人带来医学应该也有记载。

二、近代医学时代

意大利的解剖学改变了世界对疾病的认识。在1600年的中期有个瑞士人叫Johann Jacob Wepfer(Schaffhausen)在意大利的Padua大学做解剖尸体的工作。他对死于Apoplexy的病人解剖发现大多数病人有脑血管堵塞或脑出血。他的发现是2000多年来第一次把Apoplexy与脑血管病变联系起来，他证明Apoplexy不是病人被上帝之手打了而是脑缺/出血。为记念他的贡献，欧洲卒中协命用他的名字做为卒中贡献奖，Wepfer Award。但是Wepfer对卒中病理生理的认识并没有因此而得到飞跃，他仍然坚持血液中Animal Spirit或动物精灵无法到达脑的观点。有趣的是Wepfer的夫人大摡对他天天解剖和研究有意见，推测说没有人会读Wepfer写的东西。果然，Wepfer的描述在300年后才被发现和重视。但是他的发现和几十年后同样在Padua大学的Giovanni Morgagni的共识一起推动了整个西方医学的病理生理从液体向固体转化，从希波格拉底以血液解释疾病（的错误观点）到以器官为核心的新病理生理。这是整个人类医学的一大步前进。那时候Morgagni把Apoplexy分类为出血性Sanguineous和缺血性Serous。解剖学促进了对脑血管的认识。英国的Thomas Willis在1664年描述了基底动脉环而出名。美国卒中协会的基础研究奖则以Willis命名，Willis Award。其实比Willis早100年前Gabriele Fallopius就用意大利文描述了基底动脉环，但大概多数人不懂意大利语。另外Willis的助手Christopher Wren画的基底动脉环更准确更漂亮也是Thomas Willis因此成名的原因之一。Willis对卒中的病理生理理解不多，他曾用死人的头骨粉加巧克力来治疗卒中病人,好像吃什么补什么。他的学生Richard Lower在1667年11月给精神病人输羊血来治疗，大概沿用了放血疗法的理论。当时中国在明清时期，李时珍写了本草纲目。有关卒中研究尤其是活血化淤的理论在明清时期有发展。

病理生理的进展是缓慢的。当时在英国医生如果用病人的尿液无法诊断出疾病，医生可以根据当时天上相关星辰的位置来做出诊断。三国时代的孔明曾说：吾见三台星中，客星倍明，主星幽隐，相辅列曜，其光昏暗；天象如此，吾命可知。看来用星象来诊断是无国界的。在1518年德国的Strasbourg有400多女人突发的开始跳舞，持续4-6天，无法停止，有些人因此丧生。市政府请教医生，而医生用希波格拉底/Galen的理论解释，认为病人是血过热导致头脑发热。医生们的治疗方案更荒唐，他们搭起舞台，请来乐师和男子伴舞，但是造成更多人舞后衰竭死亡。最后政府把这些人运到教堂祈祷后慢慢地病人不再跳舞而得到恢复。这次亊件大概是历史上第一次政府用医生的建议来解决问题，但是因为错误的病理生理理论，最后求医不如求神。难怪李商隐不理解君主治国写出：可怜夜半虚前席，不问苍生问鬼神。其实那时求鬼神可能更安全。Hermann Boerhaave在1735年提出卒中是脑脊液的精灵阻滞（Stoppage of CSF spirits)，进步不大。同时代的意大利人Antonio Valsava开始在动物身上制造卒中模型。他对颈总动脉打水，打气，塞入木条等填充物但都失败了。但是这些不断的努力，使人们对卒中的认识进一步提高。Claude Lallemand在1824年提出卒中患者脑软化和炎症（inflammation)，Johann Lobstein在1829年提出卒中病人动脉硬化（arteriosclerosis)。Francois Magendie在1838年开始使用线栓卒中的动物模型。

三、现代依序时代

1、卒中病理生理研究的第一次突破。

卒中病理生理第一次理论突破发生在德国，柏林大学医学毕业生Rudolf Virchow在实习期间就发现，腿部感染坏阻患者有时伴随心梗和卒中。他在理论上解释了这个现象，就是因为血管首先发生病变，然后血管内形成血栓，血栓脱落后进入循环造成栓塞，拴子堵到脑血管则为卒中。他重新定义了栓塞Embolism的概念，并创造了血栓形成Thrombosis的新词。有趣的是，当年Virchow医生只有24岁，他写了两篇论文分别阐述Embolism和Thrombosis在卒中病理生理中的意义。但是文章都被杂志拒绝了，因为当时的卒中权威们认为，卒中只能是脑部发炎，证据是尸体解剖时能发现卒中患者存在脑组织软化。Virchow是个伟人，他居然找人出资在1846年自己办了一个杂志Archives of PathologicalAnatomy and Physiology and of Clinical Medicine，在1847-1848年把自己的文章都发在自己办的杂志上。现在看来，这几乎是荒唐的，最近BMJ退稿事件的主要理由就是作者自导自演，自己审自己的稿件。但当时Virchow自写自发也是没有办法的办法，而且Virchow对卒中病理生理研究有历史性的突破，他认为是先卒中而后炎症，而不是当时大多数权威的先炎症而导致卒中的理论（现在来看都不是绝对的，动脉瘤炎症也可以导致SAH）。从他以后，卒中或Apoplexy就才被理解为脑血管疾病。这个影响一直沿续到今天。

前程似锦路辉煌，忽遭风雨梦一场。世事无常，人生无常，人的命运连才华横溢又大胆的Virchow也无法抗拒。在1848年的德国发生了一件大事，卡尓马克思发表了共产党宣言引起1848年欧洲革命，就是反对君主政体的一系列共和派叛乱，德国也发生了革命。Virchow也参加了这场革命。欧洲革命失败后，Virchow被流放到贫穷的波兰，永远不许返回柏林。天才的Virchow对卒中的进一步贡献也无法继续了。他有个犹太学生Julius Cohnheim继续开展实验性研究。Cohnheim给青蛙舌下动脉注射白蜡堵住血流。这个简单动物实验在1872年获得两个结果，一是发现出血性组织坏死，Cohnheim也创造了一个新词Infarction。Infarct有出血的意思，又叫Hemorrhagic Infarction。另一个发现是缺血性坏死Ischemic Necrosis。隨时间推移，Infarct被临床医生大量使用，出血的定义也被遗忘了。所以现在的Infarct成为缺血性脑埂死了。可惜的是，Virchow对卒中的影响在当时并不大，所以全世界各地仍然在希波格拉底的脑血液学说病理生理学理论指导下，一直持续到1930年左右放血疗法才慢慢被大多数医生放弃。

Virchow后，卒中病理生理研究日新月异，飞速发展。人们不再满足用有神秘感的Apoplexy来描述卒中，在1930年左右脑血管意外(Cerebrovascular Accident)被提出，并取代了Apoplexy。有人玩笑说，当时信奉上帝的希腊人曾抗议取消Apoplexy。其实那时脑出血减少而脑缺血增加，病人病情缓和了；医院取代了家居和教堂，卒中的社会影响减少了；对卒中的认识使病人与疾病分开，不再是被上帝打倒。神秘的Apoplexy不再适合来描述卒中。但是脑血管意外也不正确，卒中不是意外。所以当脑血管意外使用二十年后，Apoplexy的英语直译Strike 的被动式Stroke被广泛接受，使用至今。第一次使用stroke是在1599年的牛津英语大词典, when"an excellentCinnamome water for the stroke of God hande" was recommended。本世纪的主要进展包括以下：英国的Charles Roy和Charles Sherrington在1890年证明脑血管存在自主调节功能。法国的Charles Foix在1920年把脑血管分布与临床症状联系起来。瑞士的Otto Binswanger随后发现卒中后白质损伤。葡萄牙的Antonio Egas Moniz在1927年发明脑血管造影。美国的Carl Schmidt和Seymour Kety在1948年做了人的脑血流测定。当时中国是民国时代，正在抗日和内战。到1961年美国的Louis Sokoloff做了局部脑血流与脑功能活动检查。同年丹麦的Niels Lassen和瑞典的David Ingvar用氪和氙测脑血流。随着科研的发展，CT, MRI, 超声血管成像，PET, MRA, 和fMRI等加入卒中病理生理研究。而中国自五十年代起，内斗不断，几乎没有什么科学发展，在卒中研究上也是一片空白。八十年代后中国学者开始出国与国际同行交流但主要是做学生，处于卒中学术研究食物链的底端。国内卒中学术性研究在2000年后开始兴起。

2、卒中病理生理学的二次革命

1980年代，卒中医学研究有两大进展。一个是对钙离子通道的认识，尤其是NMDA受体。Roger Simon在英国时在1984年的科学杂志上发表文章，提示阻止NMDA受体钙内流可以保护神经细脃。这个发现引起了一场长达十几年的全球性的各种临床试验，尤其是Dennis Choi的MK-801的临床试验（本人注：90年代中期，在上海参加某博士毕业答辩会，一个国内著名神经外科专家说，MK-801的临床试验彻底失败，以后不要再搞这种研究了，我当时对教授的敬仰之情，现在看，这种武断的说法实在难以苟同，因为至今仍然有学者沿着这个思路向前探索）。另一个进展是神经影像学，梗死可以被直接看到并且做为药物疗效的评价标准。

第二次革命的核心是提出神经保护Neuroprotection的概念。但是第二次神经保护革命并没有成功，所有临床试验要么副作用太大，要么无效，都未能最终得到美国FDA批准。这场革命的致命弱点是过分强调对神经元的保护，忽视了血管在卒中病理生理上的地位和作用。德州大学的Tom Jacob在评价该问题时认为，当时卒中大师们武断简化卒中病理生理基础是神经元疾病，所以保护神经元变成了治疗卒中的核心。

为了弥补神经保护理论的缺陷，在2000年初期NIH组织的一个卒中进展评审组SPRG会议上，神经血管单元Neurovascular Unit作为神经保护的修正版被推出。从单纯神经元疾病过渡到神经血管单元疾病，新成员是毛细血管内皮细胞。因为神经血管单元与脑血管屏障几乎难分伯仲，后来又出了几个修改版，有人加入小血管平滑肌细胞，甚至有人加入血细胞等。总之，修正版的卒中病理生理学是围绕毛细血管的理论。优点是这些细胞距离很近，甚至直接接触，相互影响。这个新理论一夜风行全球，几乎是毫无保留地被卒中大师们接受并应用了。当然，这个局限于毛细血管的新理论对临床实践指导意义有限。什么样的卒中只产生于几根毛细血管？毛细血管真能代表卒中的病理生理？

似此星辰非昨夜，为谁风露立中宵。拥有博大精深哲学的中国古医学理论，与西方医学头痛治头，脚痛医脚的方式不同，中医更强调全身因素，阴阳平衡。其实2000多年前的黄帝内经就提出活血化淤作为一种疗法。活血化淤概念源远流长，与卒中一词同时出现，与希波格拉底提出Apoplexy在同一时代。甚至在早于黄帝内经100多年的武威汉代医简就有记载。但是2000多年来活血化淤概念主要局限于跌打损伤和之后发展到妇科如痛经。汉代的张仲景在金匮要略中首先提出了“瘀血”这个名称并奠定了血瘀理论的基础，并用活血化淤法治疗几种疾病。经过秦汉唐宋元等朝代，活血化淤尤其明清时期在理论，方剂和药物选择上有了很多进展，也出现对卒中病人的使用。比如清代王清任在医林改错中对于中风半身不遂提出“气虚血淤”的理论，将补气与活血化淤合用。但是现代中医对活血化淤强调的主要是动脉和微循环而并不是静脉。我与北京的姜卫剑和洛杉矶的于文贵（Wengui Yu)有过讨论，与重庆的孙小川和杭州的张建民探索血管的因素和动-静脉的关系。他们丰富的临床经验对我启发很大。回顾2400年的卒中病理生理的历史，希波格拉底的脑血液疾病是非常片面的，Virchow的动脉血管和血液因素也是不完整的。压缩卒中病理生理为神经元或神经毛细血管单元是不合适的。从中医理论来看，动脉是阳，静脉是阴，阴阳平衡，活血化淤，只有全面综合看待整个脑循环才是卒中病理生理的正道。所以在急性动脉性卒中时，静脉积极参与了病理生理的改变，有时候对病人的预后有决定性作用，尤其是有脑肿胀的病人。神外的医生都知道，术中结扎静脉可能导致的后果是惊人的。因此，我的团队提出神经血管网络的新概念，在马桶-再循环理论下，主张动静脉血流和谐做为卒中病理生理的核心和治疗的指导原则。我相信今后对卒中病理生理研究将进一步提高认识和完善理论。