高胆固醇血症是冠心病的风险因子，其特征为高血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。最常见见生物分子原因有2个，一是低密度脂蛋白受体基因突变，二是低密度脂蛋白受体的配体蛋白apoB的功能缺陷。2003年法国学者又发现第3个导致高胆固醇血症关键基因，就是蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶／西布曲明9a型(PCSK9)。

经典的降血脂药物他汀类药物，也是目前临床上广泛使用，并取得理想治疗效果的药物，其关键作用是通过阻断体内细胞合成胆固醇的酶，HMG辅酶A还原酶是体内细胞合成胆固醇的限速酶，利用这个分子目标，许多科学家和医药公司联合成功开发出几代他汀类药物。

Marianne Abifadel等对法国23个高胆固醇血症家系进行鉴定，排除了LDL-R及apoB的突变后。发现13个发病个体PCSIO外显子2中的第625个核苷酸T被A取代，导致第127个密码子由精氨酸取代了保守的丝氨酸。另外22个先证者第12外显子中的核苷酸890T突变为C。导致第216个氨基酸由亮胺酸取代苯丙氨酸。PCSK9发生这两种突变之一均可导致ADH，占ADH受检者的12.5％。

值得重视的是，这些新型家族性遗传性高胆固醇血症患者出现的基因突变，并不是造成PCSK9功能下降，而是导致这种蛋白的功能增强。随后美国学者利用人类基因组计划提供的重要数据，筛选出一些PCSK9基因突变的人群，这些人体内PCSK9基因发生突变，这种突变与法国的家族性突变造成活性增加完全不同，而是导致这些分子功能丧失，竟然表现出比普通人更健康的血脂特征。罪恶的低密度脂蛋白水平几乎接近零，而身体出奇地健康，发生心脏病的几率极低。虽然最终在3000多美国人中找的符合这种标准的人只有30几个。但是这一研究已经将PCSK9分子的重要性彻底推向医药研究的最前沿。

因为研究显示，只要这个分子没有作用，低密度脂蛋白水平就可明显降低，那么只要能找到阻断这个分子的药物，就是一种理想的血脂健康促进剂。这给当今世界受到血脂异常带来的巨大困惑带来了无限联想。

PCSK9为什么能导致高胆固醇血症，是因为这种蛋白是一种前蛋白转换酶，其作用是导致低密度脂蛋白受体降解，缺乏了低密度脂蛋白受体，当然会导致高胆固醇血症，而且是低密度脂蛋白胆固醇血症。既然这种分子是导致冠心病的重要原因，那么抑制该分子的活性，就成为开发药物的重要思路，利用PCSK9单克隆抗体开发新的降血脂药物，就成了当前大型医药公司的竞争热点。为什么不用经典的思路，例如研究伟哥的方法去寻找到PCSK9活性的小分子阻断剂？主要是因为这种分子类型比较多，找不到能特异性阻断作用的小分子。

最近一些医药公司业界掀起PCSK9抑制剂研发狂潮，竞争已趋白热化。2014年，安进拔得头筹，率先向FDA提交PCSK9抑制剂evolocumab上市申请，代表着全球首个PCSK9抑制剂监管申请，但赛诺菲已耗资6000多万美元入手FDA加速审评。

上周，美国FDA顾问委员会投票建议批准两种PCSK9抑制剂上市。预计2015年夏末FDA将作出正式决定。FDA通常会采取顾问委员会的建议，但也并非总是如此。这是心脏病领域的一个重要时刻，也是FDA的巨大赌博。有学者分析认为FDA会说“不”。因为批准这些药物用于临床还为时尚早。主要从四个方面考虑，

http://news.medlive.cn/heart/info-progress/show-79902_129.html

一、目标混淆：心血管终点PK替代终点

首先，FDA可能对目标说“不”。诚然，PCSK9抑制剂能够降低LDL-C。但目标不该是LDL-C指标，而是心脏病。心脏病有很多危险因素，这些因素对个体影响是常年累积的，不仅仅几个月。LDL-C非常重要，但它仅是其中一个危险因素。PCSK9抑制剂对LDL-C的降低效果惊人，可能减少未来心肌梗死、卒中和死亡的发生。这句话的关键词是“可能”。但我们并不清楚到底是不是这样的结果。这类药物的生物学效应是美丽的，但不应该让我们对当前状态视而不见。OSLER和ODYSSEY试验缺乏评估心血管终点的效力。正在进行的FOURIER试验是一项终点试验，将纳入27000名参与者，预计2017年完成。为什么不能再等等？

二、不伤害原则

FDA推迟审批该类药物的第二个理由是“风险”。FDA的使命是“通过确保食品、药品和器械等的安全性和疗效来维护公共健康”。希望患者能够获益，必须首先遵循不伤害原则。心肌梗死、卒中和死亡尚未发生，疾病风险并不等同于疾病。OSLER和ODYSSEY研究中，Evolocumab（Repatha）和Alirocumab（Praluent）看起来相当安全。但两个研究分别只进行了11个月和78周，时间太短。心脏病预防不是仅持续2年的短期效应。两个研究中，PCSK9抑制剂组报告了更多的神经认知事件。这需要进一步探讨。有多少患者愿意用一个迟钝的大脑来换2-10年寿命呢？

三、历史上的失败先例

心脏病药物使用替代指标已被证明是糟糕的赌博。可以举很多例子，比如烟酸、贝特类药物、CETP抑制剂这些失败的证据。他汀可以有效降低LDL-C并降低高危患者的心血管风险，但或许是因为他汀存在多效性。在IMPROVE-IT试验中，在辛伐他汀的基础上加用依折麦布仅能带来微笑的绝对获益。据说神勇无比的他汀也只能让5%的患者真正获得效益。

四、获益损失的干扰

许多人认为，PCSK9抑制剂应该被批准用于包括家族性高胆固醇血症患者在内的人群，是因为等待FOURIER试验结果可能让这些人错过可能的获益，称为“获益损失”。当然，这是假设FOURIER试验结果为阳性前提下。他们认为，如果批准这类昂贵的药物就不会出现这些想象中的“破坏性影响”。如果我们将数十亿美元用于这些药物，那么许多心脏病预防的其他措施可能就力不能及了，将不得不放弃其他有益的心脏健康公共卫生项目。

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