氢气医学的天空飘荡着2朵乌云，一是缺乏精确的效应机制，另一个是缺乏足够可靠的临床研究证据。这也是吸引着学者们努力开展这一研究的最大动力。当然氢气的生物学效应非常确定，由于氢气属于必然的生物分子，其效应属于最新进展，只是缺乏足够的解释，这正是科学研究中最令人神往的魅力所在。有因为氢气安全性大，有潜在广泛应用前景，也给临床研究带来了重要机遇。中国学者目前在氢气生物学领域发表的论文数量最多，但过去在临床研究方面，数量少。现在这一问题逐渐改观，更重要的是氢气医学临床研究的水平领先于国际。

山东省泰山医学院秦树存教授课题组发表重要氢气医学临床研究论文，首次采用双盲安慰剂对照（RCT）实验，证明氢水对人类血脂能产生正面调节效应，并对产生这种效应的机制进行了深入研究。该研究是在该课题组过去非安慰剂自身对照研究发现，饮用氢水能提高代谢综合征患者高密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白功能，减少低密度脂蛋白水平和促炎作用的基础上，首次采用双盲安慰剂对照进一步研究，以明确氢水对人类代谢综合征的治疗效果。这一重要文献用明确的临床研究证据证明了氢气的临床应用价值。

当然，按照更高更强的循证医学证据要求，尚需要开展多中心大规模临床研究进一步确认这一效果。该研究论文最近发表在《临床内分泌与代谢杂志》J Clin Endocrinol Metab影响因子为6.202，在105种内分泌代谢类期刊中排名第十。

研究中，给68名受试者，每天34名饮用富氢水900毫升（氢水和安慰剂均来自北京活力氢源公司）或34名饮用无氢气对照安慰剂。分早中晚三次，每次300毫升，连续10周。然后在不同阶段采集患者血浆，检测脂蛋白等指标。研究结果发现，虽然血浆HDL水平未发生明显改变，但氢水组能促进胆固醇流出调节蛋白介导的胆固醇流出功能，血浆新生高密度脂蛋白水平增加。另外，氢水组受试者高密度脂蛋白功能如保护低密度脂蛋白氧化、抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的炎症反应和内皮细胞凋亡等也明显增强。氢水治疗可使总胆固醇下调(47.06% 对 17.65%)，低密度脂蛋白胆固醇水平下调(47.06% 对23.53%)。Western blot蛋白分析发现，氢水治疗组患者血浆脂蛋白apoB100和apoM明显降低。氢水治疗能减少患者血浆和高密度脂蛋白中氧化应激和炎症因子水平。

研究结果表明，氢水能激活胆固醇流出调节蛋白活性，促进细胞内胆固醇的流出，加强高密度脂蛋白抗动脉硬化和降血脂功能，这一研究提示氢水对控制人类高脂血症和预防动脉硬化具有潜在效果。

关于胆固醇流出调节蛋白或ABCA1的资料，请看下文。

http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2015-1321 

秦树存是山东省病理学病理生理学泰山学者岗特聘教授，山东大学心血管病学博士研究生合作导师，泰山医学院动脉粥样硬化研究所所长。1992-1995，301医院老年医学博士；1998-2001，美国哥伦比亚大学分子医学博士后；2001-，美国加州大学动脉粥样硬化研究中心高级研究员。

关于ABC1的背景资料

   1940年代末，Gofman等利用上浮超速离心法分离血浆脂蛋白获得成功，为脂蛋白的研究开辟了一个新纪元。从此，脂蛋白的研究进入了第一个飞跃发展时期。以后许多研究工作者在此基础上利用超速离心法分离了多种血浆脂蛋白如极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等，并对这些脂蛋白的结构、代谢及生理功能进行了深入的研究。

20年前，Brown和Goldstein发现LDL受体基因变异使LDL代谢障碍，血浆LDL累积，形成家族性高胆固醇血症，进而发展成动脉粥样硬化、冠心病等。他们的研究阐明了胆固醇的代谢过程及其调节机制，使脂蛋白的研究进入了第二个飞跃发展时期，直接导致了强有效的抑制细胞胆固醇合成、降低血浆胆固醇浓度药物的产生及一系列预防和治疗冠心病、脑卒中的有效措施的形成。与此同时，研究也发现血浆HDL胆固醇（HDL-C）与冠心病的发生呈负相关，半数的冠心病人血浆HDL-C降低。实验研究也发现一些证据，说明HDL能将外周细胞的胆固醇转运至肝脏，转化成胆汁酸后排出体外。根据这些流行病学的资料和实验研究结果，人们提出了胆固醇逆向转运（RCT）理论。尽管如此，人们对HDL代谢的认识还是远远落后于LDL，对RCT的一些细节缺乏了解。如：在外周细胞，胆固醇是怎样从细胞内流向HDL的。

1999年在Nature Genetics上发表的三篇文章，报道在该环节上取得了重大突破。该项工作由三个研究小组完成，分别由Michael Hayden、Gerd Schmitz和Gerd Assmannn领导。三个小组进行的研究都是从Tangier病入手的。该病的基本特征是细胞胆固醇流出障碍，使巨噬细胞内大量胆固醇酯沉积。这些含有大量胆固醇酯的巨噬细胞聚集在扁桃体就会使扁桃体肿大、变成橙黄色，聚集在肝、脾就会使肝、脾肿大；还会发生早发性冠心病。Tangier病患者血浆HDL-C浓度很低甚至完全缺乏。三个研究小组的研究表明，Tangier病的发生是由于一个名叫ATP-binding-cassette transporter 1（ABC1）的基因变异，该基因编码胆固醇流出调节蛋白（cholesterol-efflux regulatory protein， CERP）。该发现不仅使人们对外周细胞胆固醇从细胞内流向HDL的认识有了实质性的突破；而且为针对该环节的新药研制，动脉粥样硬化、冠心病及脑卒中的预防和治疗提供了巨大的机会，很可能会使脂蛋白的研究进入一个新的发展时期。

ABC1属于存在于原核细胞和真核细胞中的一个蛋白家族，该家族蛋白有4个结构域，其中2个为跨质膜结构域，另2结构域为伸向细胞质的ATP结合部位，它能为配体的跨膜转运提供能量。ABC1能转运多种配体，其中包括无机离子、氨基酸、多种药物、磷脂、类固醇、维生素、离子螯合物和蛋白质等。该家族的典型成员是多药物抵抗糖蛋白，它的跨膜结构域在细胞膜中形成一亲水小池，小池有2个开口，其中一开口直接通向细胞外，另一口则开于细胞膜的脂质相，而不是通向质膜另一面的细胞质。配体的转运可能是先从细胞膜的脂质相转运至亲水小池，再从亲水小池转运至细胞外的接受体。在上述三个研究小组报道了Tangier病是因为ABC1基因变异所致后，Remaley等随即就报道了人的ABC1基因结构。人ABC1的基因结构与小鼠ABC1基因及其它ABC相关基因的结构相似，它含有33～249bp大小不等的外显子49个，总长度超过70kb。人ABC1的蛋白结构尚待阐明，它确切的亚细胞定位尚不清楚，从ABC家族的亚细胞定位推测，人ABC1可能位于细胞质膜。如果ABC1确实是跨膜蛋白，又鉴于它参与细胞胆固醇的跨膜转运，ABC1就很可能存在于细胞质膜的胆固醇丰富区域。

血浆HDL具有十分重要的抗动脉粥样硬化作用，血浆HDL水平降低是冠心病发生的一个重要危险因子，而血浆HDL水平取决于血浆HDL的代谢状况。HDL主要由肝脏和小肠合成和分泌，新生的HDL呈圆盘状，主要含apoAI和磷脂，它能从外周细胞摄取胆固醇，在血浆中经LCAT酯化后，游离胆固醇转变成胆固醇酯并向HDL的内核转移，最终形成球状的成熟HDL，最后将胆固醇运输至肝脏被摄取，这就是RCT主要过程。正是通过RCT，机体将体内多余的胆固醇经肝脏排出，从而防止胆固醇在动脉壁沉积。

通过RCT，正常外周细胞每分钟最多能排出细胞胆固醇总量的0.1%， Tangier病人由于细胞胆固醇流出障碍，新生HDL成熟受阻，不能形成成熟HDL，apo AI被迅速降解。三个研究小组发现Tangier病人外周细胞胆固醇流出障碍是由于ABC1基因变异或CERP缺乏。为了排除细胞多余胆固醇、防止细胞内胆固醇堆积，必不可少的环节就是要有效地将细胞内游离胆固醇转运至血浆HDL，这很可能就是CERP的作用。由于CERP缺乏，CERP介导的细胞胆固醇流出受阻，使外周细胞，特别是巨噬细胞内胆固醇累积，形成Tangier病。Hayden的研究小组进一步发现，与冠心病发生密切相关的家族性HDL缺乏也是因为CERP的缺乏所致，该结果与在cerp基因敲除的小鼠获得的实验研究结果一致。

增加细胞胆固醇的含量会使细胞ABC1mRNA的含量增加，这看上去很符合逻辑，但更重要的是要弄清楚ABC1的调节是只在转录水平，还是也进行转录后调节，甚至还可以通过与细胞膜上特异的脂质相互作用进行别构调节。

ABC1的发现对认识血浆脂蛋白代谢具有十分重要的意义。ABC1很可能是HDL代谢必不可少的参加者，它将缺乏脂质的apo AI颗粒转变成新生HDL，再通过与含apo B100脂蛋白的相互作用而在其它的脂蛋白代谢途径中发挥作用。脂质缺乏apo AI颗粒的活化是否依赖于ABC1与apo AI之间的相互作用尚不清楚，也需要进一步研究。ABC1缺乏时，缺乏脂质的apo AI颗粒会因不能获得细胞脂质而迅速在血浆中被降解，导致新生HDL不能形成，HDL的代谢也就不能进行下去，这势必会影响含apo B100脂蛋白的代谢。Tangier病人血浆LDL胆固醇降低，LDL中甘油三酯含量增加便是最好的例证。

另外，一些遗传缺陷如含apo B100脂蛋白的形成障碍、VLDL与HDL之间的极性脂质转移障碍等都会严重影响HDL代谢，其血浆HDL仍能达到一定的水平；而Tangier病人血浆HDL水平却很低甚至完全缺乏，表明细胞脂质在HDL形成中是必不可少的。为什么含apo B100脂蛋白的游离胆固醇和磷脂不能代替细胞脂质参与HDL的形成，尚待研究。人们同样感兴趣的问题还有：能否在冠心病患者中找到敏感的、能降低HDL的基因变异；高效表达ABC1的转基因动物可否增加血浆HDL-C浓度，减少胆固醇在动脉粥样硬化斑块中沉积等。