西班牙国立癌症研究中心的科学家最近研究发现，PI3K酶抑制剂能减轻在肥胖小鼠和猴子体重和代谢综合征的生理表现，预防糖尿病和脂肪肝，并没有任何副作用或毒性。研究结果发表在3月26日《细胞代谢》杂志上。本文是Manuel Serrano带领的小组和美国NIH国家老龄问题研究所老年医学分部合作项目，西班牙圣迭戈德孔波斯代拉大学Miguel Lopez小组也参与了这项工作。

PI3K酶全称磷脂酰肌醇3-激酶，P13K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关，且P13K本身具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，也具有磷脂酰肌醇激酶活性。PI3Ks蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷酸化磷脂酰肌醇PI肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的第4和5位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。

P13K是能量代谢的最重要调节信号分子，可调节合成代谢和分解代谢的平衡。这种酶可促进细胞代谢，可导致细胞生长和增殖诱导，是癌症发生的重要原因之一。科学家一直希望可利用PIK3抑制剂作为预防肿瘤的手段，西班牙国立癌症研究中心开发了一种PIK3抑制剂CNIO-PI3Ki，目前正研究将该药物联合其他药物治疗肿瘤。为了理解该药物是否影响能量代谢的效应，才转向这一研究。Ana Ortega-Molina 说，这次研究似乎远离了该药物的原始研究目的，，他们在研究中发现，PI3K酶正常生理功能是促进营养物质的储存，这正是预防肥胖的重要策略。为深入研究其效应，他们给小鼠和猴子喂食高脂肪饮食诱导成肥胖模型，然后测试小剂量CNIO-PI3Ki的作用，结果发现50天治疗可使肥胖小鼠体重减少20%，此后动物体重保持稳定，同时动物血糖和脂肪肝等表现明显改善。减肥时如果持续降低体重非常危险，理想的方案是通过改善营养物质利用和储存之间的平衡，研究发现这种药物没有副作用，不会出现不可逆代谢改变，这正是减肥的理想目标。

López-Guadamillas补充说，对普通饮食的非肥胖动物，该药物不产生任何作用，这是该药物安全性的另一体现。这说明只有营养物过剩时该药物才发挥作用。提示只有在肥胖时，PI3K酶活性才会增加。随后他们与NIH合作测试CNIO-PI3Ki对肥胖猕猴的效应，为确保安全，他们给动物非常低的药物剂量，但三个月仍然获得体重降低7.5%的减肥效果。动物的脂肪总量减少，糖尿病症状得到改善。

肥胖是代谢综合征的重要表现之一，科学家早就发现了许多减肥药物，但这些药物大多数存在严重毒性作用，最终无法用于人类。研究发现，这种CNIO-PI3Ki的安全性非常高。尽管如此，人体试验也不能保证完全符合预期，因此人体试验仍然是必须的。