关于发现伟哥故事中，有这样一个细节，就是本来希望开发治疗心脏病的药物，并没有取得预期的临床效果，但发现药物对阳痿具有治疗作用，成就了伟哥的辉煌历史。但是关于这样一个研究策略，就是通过调节cGMP来治疗心脏病，科学家并没有放弃。今天的《自然》杂志就有这样一篇论文，说明科学研究方面，伟哥的原始研究思路仍然在行动中。

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14332.html#close

第二信使的概念是相对于第一信使，生物学上首先发现生物体内存在许多能发挥调节作用的激素，随着研究深入，发现这些激素作用于细胞的受体后要依靠细胞内另外一些分子发挥作用，于是将激素作为第一信使，而这些继发的分子就被称为第二信使。最早被发现，也是最著名的第二信使是cAMP。

和cAMP类似，环磷鸟苷(环单磷酸鸟苷cGMP)是一种重要的细胞内第二信使，由鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷GTP环化生成。细胞外肽类激素如心房利钠肽作用于受体，激活细胞膜结合鸟苷酸环化酶上调cGMP水平。鸟苷酸环化酶也存在细胞内可溶性类型，可溶性鸟苷酸环化酶主要受NO调节。cGMP降解是通过磷酸二酯酶催化实现的。cGMP主要通过激活细胞内蛋白激酶发挥作用，在离子通道、糖原分解和细胞凋亡等调节方面发挥重要作用。cGMP能引起平滑肌松弛，调节血管平滑肌引起血管扩张和增加血流供应。在视觉调节中，cGMP是光感受细胞的第二信使。光线能激活磷酸二酯酶，使cGMP降解。光感受细胞上的钠通道受cGMP门控，光线诱导降解cGMP能使光感受细胞钠通道关闭，导致细胞膜超极化，形成视觉电信号。cGMP在中枢神经系统内，尤其是视觉调节中也发挥重要调节作用。

在磷酸二酯酶催化下，cGMP被水解为5'-GMP，细胞内调节cGMP的磷酸二酯酶有许多类型，其中磷酸二酯酶5、6和9特异性水解cGMP。磷酸二酯酶1、2、3、10、11能水解cAMP 和 cGMP。磷酸二酯酶抑制剂能维持cGMP浓度，强化其作用。伟哥就是酸二酯酶抑制剂著名例子。伟哥实质上是磷酸二酯酶5抑制剂。

cGMP参与调节的蛋白激酶PKG，PKG是催化和调节亚单位组成的二聚体结构，调节亚单位能阻断催化亚单位的活性位点。cGMP结合在PKG的调节亚单位上，使催化亚单位激活，产生对目标蛋白的磷酸化调节。

研究发现，促进的cGMP合成或通过阻断磷酸二酯酶5A抑制cGMP的降解，这样能强化心脏细胞内cGMP的作用，对心血管疾病有治疗作用。但是这种治疗本身会诱导细胞磷酸二酯酶表达增加，出现药物耐受。尽管磷酸二酯酶5A能调节NO诱导的cGMP水平，但这种作用往往因心脏病被抑制。最新研究希望能饶过NO，尝试通过心钠肽途径调节心肌细胞cGMP水平。磷酸二酯酶9A在人类心脏细胞上特异性表达，心衰和心脏肥厚患者磷酸二酯酶9A表达上调。磷酸二酯酶9A在心脏和肌肉细胞内能对心钠肽途径cGMP具有特异性调节作用（对NO诱导的cGMP无明显作用）。

基因调节和药物选择性抑制磷酸二酯酶9A能对抗持续压力应激导致的神经激素病理效应。抑制磷酸二酯酶9A能反转不依赖一氧化氮合成酶活性的心脏病，磷酸二酯酶5A能反转依赖一氧化氮合成酶活性的心脏病。转录因子激活和磷酸化组学分析发现每个磷酸二酯酶抑制剂有选择性抑制目标。酸二酯酶5A对一氧化氮合成酶活性具有选择性。研究说明，磷酸二酯酶9A调节cGMP信号不依赖一氧化氮系统，对应激诱导的心脏病具有保护作用。提示磷酸二酯酶9A是心脏病治疗的理想靶点。