益生菌的概念早就已经存在，不过随着肠道菌群研究的深入，生物学领域开始采用复方细菌的鸡尾酒或者新益生菌概念，这种概念基于日本学者对动物和人类肠道菌群中具有一组能抑制免疫功能的梭菌，一些公司正在虎视眈眈地盯着这个概念进入市场，本文就来自受到保健品巨头雀巢公司赞助的《自然》微生物组专题资料，显然这些公司出钱不是公益宣传学术信息那么简单。

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2008年，巴黎圣安东尼医院胃肠病学家Harry Sokol，与国家农艺研究所合作研究发现，人体肠道中存在一种保护健康的细菌，如果这种细菌缺失，会导致人患上克罗恩氏病。该研究发表在《美国科学院院刊》上。

克罗恩氏病是一种慢性结肠炎，目前仍然不了解具体原因。有人认为这是一种隐性感染，也有人怀疑是肠道内某些细菌过度增值造成。Sokol对手术切除的患者肠标本进行DNA分析和比较发现，这种患者肠道内缺乏一种常见肠道细菌，这种细菌是Faecalibacteriumprausnitzii（柔嫩梭菌群），如果这种细菌缺乏，手术后患者很容易复发，这一研究说明，导致克罗恩氏病的原因可能不是因为感染，而是某种具有抗炎症的友好细菌缺乏造成的。进一步研究发现，给这种细菌转染给动物能对抗结肠炎，如果将这种细菌和人类免疫细胞混合，能诱导细胞产生强烈的抗炎效应。Sokol似乎在人的肠道内签定出一种强大的抗炎症细菌。

人体内的细菌数量大约相当于人体细胞的10倍，基因数量相当于人体的150倍以上。2012年NIH完成了第一轮人体细菌组学计划，结果表明，不同个体内细菌的组成差异很大，在不同阶段或随着身体状况发生改变。人体大肠内细菌的数量最多，其作用类似一个厌氧消化发酵罐。科学家对细菌组学的理解仍然处于早期阶段，但已经知道细菌组和机体免疫功能密切相关。一些科学家猜测，免疫系统除帮助我们避免感染外，一个重要任务是培养友好微生物，这是维持健康的重要手段。

艰难梭菌是梭菌属的一种专性厌氧菌，对氧十分敏感，很难分离培养，故得名。发现于1935年，1977年发现本菌与临床长期使用某些抗生素引起的伪膜性肠炎有关。不同学者独立发现了一些肠道细菌对健康的好处，这些细菌都属于梭菌属的分支梭菌聚类。同样属于梭菌属，梭菌聚类和艰难梭菌的作用正好相反，前者是有益菌，后者是有害菌。科学家正在探讨使用有益梭菌聚类作为调节免疫功能，治疗过敏和炎症相关疾病如克罗恩氏病和肥胖等。

产丁酸菌是其中一种有益梭菌，Sokol研究的患者中，这种细菌数量多的手术治疗预后往往就好，2008年论文发表后，来自日本和印度的学者也随后证明，结肠炎患者体内缺少产丁酸菌。这一研究让Sokol很有兴趣，因为东方人和欧洲人的结肠炎相关基因不同，竟然都缺乏同样一种细菌。这说明不同的基因改变都能促进这种疾病发生，但是最终导致疾病的原因可能是抗免疫细菌的缺失。

现代人相对减少了感染性疾病的发生，为什么反而更容易发生炎症、过敏和自身免疫性疾病。这正是研究细菌组学的希望回答的核心问题。许多人猜测是社会性改变带来的后果，这些变化包括使用抗生素、卫生生活习惯，这显然能有效控制传染性疾病，但也限制了共生菌的扩散。当然高糖高脂肪的现代饮食也可能是重要因素，肠道细菌终归要吃我们吃的食物，饮食的改变很可能会影响到细菌的组成和相对数量。

几年前，科学家猜测人类可能拥有一套共同的正常菌群，好像和我们基因一样，每个人虽然不同，但相差不大。但研究发现，几乎不存在这样稳定均一的所谓正常菌群，不同人不同时期不同状态都会有不同的菌群类型，细菌组成类型的多样性促使科学家重新考虑这些细菌产生作用的方式。

许多免疫相关疾病的共同特点是免疫功能亢进，这种趋势可能是因为一些能拮抗免疫功能的细菌数量减少导致。在生态系统中，基石物种在一个群落中与其他种相互影响，决定其他许多种物种的生存。例如是非洲草原上的大象能推到大树，这能惠及许多食草动物。或者这不能完全适用于菌群，但菌群可能也存在少数基石物种，如产丁酸菌是维持细菌多样性的维和使者。肠道细菌和宿主相互配合，当我们摄取纤维素食物后，纤维素不能被人体直接消化，就进入大肠内供细菌消化，并产生一些能帮助肠道健康的物质，一些肠道细胞能不需要血液循环直接利用这些细菌的代谢产物维持生存。当摄取非纤维素食物时，肠道细胞能分泌黏液喂养肠道内细菌，肠道细菌和肠道细胞形成了合作的关系。

日本庆应义塾大学微生物学家Kenya Honda是最早发现梭菌对维持免疫功能平衡效应的学者之一。为开展肠道菌群研究，科学家多年前就建立了无菌小鼠动物模型，这种小鼠体内没有任何细菌，这些动物通过刨腹产获得，并在无菌塑料泡内饲养，用这些无菌动物这样可以移植需要研究的某些特定细菌和菌群。这些无菌动物存在许多异常，如心脏和肺变小，大肠也存在异常，通过对这些现象进行研究，Honda发现这些动物缺乏Treg细胞，它们是抑制免疫功能的重要免疫细胞，缺乏Treg细胞容易发生炎症相关疾病。

于是Honda希望了解是那种细菌诱导了这种免疫抑制细胞的产生，不久Sokol签定出抗炎症的柔嫩梭菌，Honda开始用抗生素对动物肠道内细菌进行有目的地控制，他发现服用万古霉素后动物Treg细胞会减少，这种动物抑制免疫反应的能力下降，非常容易出现结肠炎。Honda发现，他能用46种梭菌来恢复动物的Treg细胞数量和免疫平衡。他采集了实验室一名健康成员的粪便样本，从中分离到17种梭菌，这些细菌也能恢复动物Treg细胞数量和免疫平衡。这些细菌都被标记为IV型梭菌，XIVa和XVIII普拉氏梭杆菌都属于IV型梭菌。

马萨诸塞州Vedanta Biosciences公司在开展临床前实验，用一种包含Honda发现的17种细菌的药丸来抑制肠道炎症。如果这一尝试能够成功，这意味着新一代益生菌概念的到来，利用人类正常菌组来治疗免疫相关疾病，这些细菌全部都来自Honda实验室的一名健康成员。

无论Honda的菌群疗法是否成功，但他研究发现抗生素和炎症疾病敏感性增加的关系让人们再次想起一个让人担心的问题。大量研究发现，幼年时期小剂量使用抗生素和炎症相关疾病如哮喘、结肠炎、儿童肥胖和结直肠癌的发生存在相关关系。关于这一关联的一个解释是服用抗生素的人都是病人，当然某些疾病发病率增高，抗生素本身并不是原因。

Honda的研究强烈提示，抗生素可能是因为将一些抑制免疫反应的细菌杀死，导致容易发生炎症。加拿大不列颠哥伦比亚大学微生物学家Brett Finlay对这个问题进行了探讨，他发现生命早期使用万古霉素的小鼠，容易发生哮喘，部分原因是动物体内Honda鉴定的细菌被抑制。这种解释也可以用于其他疾病，芝加哥大学免疫学家Cathryn Nagler最近发现，使用抗生素抑制动物体内的这些细菌，动物体内Treg功能下降，给动物喂花生蛋白，则花生蛋白更容易跨越肠道屏障进入血液循环，促进花生过敏的发生。给动物补充相应细菌能避免这种敏感性增加。

拥有这些友好细菌的小鼠和缺乏的动物存在一个重要区别，就是这些动物的肠黏膜分泌细胞更多。肠道黏膜包含许多能防御某些细菌的物质，能避免某些细菌靠近机体细胞，黏膜也能给其他细菌提供食物，如分泌一种类似于母乳中的发酵糖。得克萨斯大学西南医学中心微生物学家Lora Hooper将这种功能比喻为胡萝卜加大棒，黏膜为我们提供了抗微生物能力，也给友好菌提供了生长的微环境。

这种说法是有根据的，Nagler的研究提示，这些细菌促进肠道健康和免疫功能需要通过黏膜实现。这和大象维持非洲草原生态是类似的，因为这些细菌能刺激黏膜分泌喂养其他友好细菌的糖。科学家发现缺乏黏膜层也见于其他疾病，尤其是炎症性肠病，这些友好的细菌通常也同时缺乏。黏膜分泌功能和细菌类型选择，具体是那种因素导致疾病敏感性提高，或者是两种因素共同参与。NOD2是结肠炎的易感基因，2011年，科罗拉多博尔德大学科学家从这类患者采集样本，这些患者虽然都存在同样的基因突变，但是有些患病，有些没有患病。非常奇怪的是，所有患者体内梭菌数量都下降，这一研究说明，某些人类基因是某些细菌维持生存的基础。这一研究似乎说明克隆病的遗传性因素，但流行病学数据表明，幼年生活在卫生条件差的环境中能明显降低该病的发病率。2014年来自丹麦奥尔胡斯大学的一项研究发现，幼年在欧洲北部地区在有牲畜的农场生活过的人，成年后炎症性肠病的发病率明显减少。这些研究提示，基因和环境因素对结肠炎的发生都具有作用。