人类消化道有大量微生物，被统称为肠道微生物组。肠道微生物组在人类代谢食物、抵御感染和应答药物等过程中都发挥重要的作用。许多人类疾病如代谢综合症、糖尿病、动脉硬化和神经系统疾病等都与微生物组失衡有关。肠道菌群组成因人而异，最近一项大规模宏基因组研究发现，肠道微生物组不仅在菌种层面上多种多样，而且同一种细菌也存在亚型的差异，来自华盛顿大学的这一研究结果发表在1月29日《细胞》上。

同种细菌不同菌株的基因或基因拷贝数存在很大差异，基因或基因拷贝数差异的细菌功能上也必然存在巨大差异，如耐药性、毒力、从环境摄取生化分子、分解物质获得能量、移动方式等等，这些因素决定着菌株的生活方式，能对人类宿主的健康产生影响。华盛顿大学的副教授Elhanan Borenstein团队将人类微生物组作为一个复杂系统进行研究，开发出分析微生物组数据的计算方法，利用这种方法能对多种肠道菌的菌株水平遗传变异进行分析，或者说能进行细菌亚型进行细分。他们采用的技术是利用鸟枪法宏基因组数据，在群体层面评估指定菌种中特定基因拷贝数变异。通过计算分析精确定位每个序列的菌种来源，结果发现，100多人微生物组中，有几十个菌种五千多个基因存在着拷贝数的显著差异。这些基因虽然出现在每个目标菌种中，但接近四分之一基因都存在拷贝数变异。

这项研究第一次证明微生物组存在广泛菌株差异，也鉴定了一些新菌株，进一步研究证明，这种基因拷贝数变异与细菌运动能力、物质运输和能量获取有关。菌株层面的多样性体现了微生物对肠道环境变化的快速适应现象。研究还发现，一些菌株基因拷贝数变异与肥胖症、炎症性肠病等疾病有关，具有一定临床意义。

Borenstein说，了解菌株层面上的差异，对深入理解肠道菌组及其对健康和疾病的影响非常关键。希望这项研究能鼓励人们从一个新的角度研究肠道微生物组，将肠道菌组视为一个高度适应性的复杂系统，帮助人们通过操纵肠道菌的组成和功能进行疾病管理。

肠道微生物的复杂性不仅如此，前面有华盛顿大学的另一小组研究发现，细菌噬菌体也存在多样性，而且这种多样性也和疾病的发生存在关联。肠道微生物组是目前生物医学研究领域的热点，这个领域比较困难的是难以对所有细菌进行非常精确的识别，一般的研究是利用元基因组序列测定技术识别细菌种类的差异，并根据这些差异与疾病状态进行对应，比较流行的研究方法是先找到差异菌种，然后将这些细菌给无菌动物接种，观察是否能诱导出预测的病理变化，例如糖尿病和肥胖等。最新的这一研究说明，不同个体不仅存在菌种层面的差异，同一菌种也会因为基因组成存在很大区别。理论上看，细菌组成上不仅是基因组成上的差异，也必然存在基因序列上的差异。细菌的增殖速度非常快，例如大肠杆菌每20秒就可以增加一代，而每次增殖都必然伴随着基因的复制，基因复制过程必然存在基因突变的发生。因此可以预测，大肠内细菌不仅是基因数量上的差异，基因突变导致的变异也必然存在。这些可能是更细致的适应性调整，而且比基因数量上的差异具有更大的灵活性。总之，菌群是一个复杂的生态系统，时刻都在发生变化，目前的研究采用鸟枪样技术，可能无法进行全程跟踪研究。

个人想法：或者使用代谢物层次的研究能在功能上提供一些更有价值的数据。可以设计一种具有通透性的样本采集胶囊，胶囊内有一些样本保护剂，给志愿受试者服用，在大便排除后对这些吸收了代谢物的胶囊，通过质谱技术对这些成分进行分析。这一思路借鉴最近土壤细菌培养的研究，或许能成为一种新的研究方法。

原文检索：

Extensive Strain-Level Copy-Number Variation across Human Gut Microbiome Species