波士顿儿童医院和Dana-Farber癌症研究所（DFCI）的科学家Christine Fillmore博士等研究发现，一种现有表观遗传学调节药物可帮助一些对化疗产生抵抗的非小细胞肺癌患者。他们对人类癌细胞和小鼠进行研究找到了非小细胞肺癌的薄弱点，这一成果2015年1月28日发表在《自然》杂志上。

a, Representative image of mouse injected at four sites (arrows) with H23 tumour cells 12 days after cell injection. b, Representative images of mice injected at four sites with either H23 or H157 cells, and treated with indicated drugs, 35 days after cell injection. Palpable tumours that remain are indicated with arrows.

依托泊甙是鬼臼脂中分离出的木脂体类有效成份，是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ，致使受损的DNA不能修复。拓朴异构酶Ⅱ插入DNA中，产生一般细胞功能所需的断裂反应。值得注意的是，用这种药物处理不带BRG1和EGFR突变的肿瘤，反而会提高肿瘤的化疗抗性。研究人员由此提出了个性化“精准用药”的观点：在肿瘤遗传学检测的引导下，将化疗和表观遗传学药物结合起来使用。主要对小细胞肺癌，有效率达40%增至85%，完全缓解率为14%~34%。这一研究所以受到关注，大概是因为这一策略正好符合美国总统奥巴马最近倡导的精准医疗的理念。

非小细胞肺癌是一种遗传学高度复杂的癌症，包括携带不同突变的许多亚型。尽管检测表皮生长因子受体和其他癌症驱动性突变已经比较普遍，但BRG1检测还比较少。BRG1是一种天然的肿瘤抑制子，BRG1基因是SWI/SNF家族的重要组成成分，最初是20世纪90年代在酿酒酵母中发现，后在人类多种组织中也发现该基因。研究表明，在细胞分裂过程中，具有高度浓缩和动态性染色质必须暂时重排，使得一些特异性基因才能表达和抑制。这项研究说明了筛查BRG1突变的重要性。据估计，10%的非小细胞肺癌患者携带BRG1突变，这种非小细胞肺癌亚型目前还缺乏靶向性的治疗方法。最新研究通过联合使用一种表观遗传学药物，提高了常用化疗药物依托泊甙对BRG1突变型和EGFR突变型的疗效，这两个非小细胞肺癌亚型通常不响应化疗。

在哺乳动物基因组中，组蛋白则可以有很多修饰形式.。一个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八聚体和147bp缠绕在外面的DNA组成.。组成核小体的组蛋白的核心部分状态大致是均一的，游离在外的N-端则可以受到各种各样的修饰，包括组蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和ADP核糖基化等等，这些修饰都会影响基因的转录活性。

最新这一研究使用的表观遗传学药物是EZH2酶（组蛋白甲基转移酶）抑制剂。组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2是一个由人类EZH2基因所编码的酶，已鉴定该基因转录出的两种转录物变异体编码不同的亚型。该基因编码的蛋白属于多梳家族（PcG）成员。PcG家族成员相互结合形成多聚蛋白复合物，这种复合物涉及到在细胞世代间维持基因的转录抑制状态。EZH2主要通过将三个甲基基团加到组蛋白3的27号赖氨酸（H3K27）上行使基因沉默者的角色，三甲基化H3K27是维持染色质凝聚的一种重要修饰。

a, Representative images of haematoxylin and eosin stained lung from EGFR^T790M;L858R mice treated with indicated therapies for 4 weeks. Areas with tumours of similar sizes were chosen for comparison; scale bar, 200 μm. b, Histology from Kras^G12D/+/p53^Δ/Δ mouse lung tumours after 1 week of indicated treatments; top image is haematoxylin and eosin, bottom image is EZH2 immunohistochemistry; scale bar, 100 μm. c, Histology from EGFR^T790M;L858R mouse lung tumours after 4 weeks of indicated treatments; top image is haematoxylin and eosin, centre image is phospho-EGFR immunohistochemistry and bottom image is EZH2 immunohistochemistry; scale bar, 100 μm.

表观遗传学相关药物已成为癌症治疗研究的热点，EZH2抑制剂已进入了一些癌症I/II期临床试验，包括B细胞淋巴瘤和恶性横纹肌样瘤。依托泊甙和EZH2抑制剂联合用药，解决了BRG1突变型非小细胞肺癌亚型对依托泊甙不敏感的问题，理论上对酪氨酸激酶抑制剂不敏感的表皮生长因子受体基因突变亚型肿瘤也有类似效果。哈佛医学院教授Kwok-Kin Wong说，EZH2抑制剂用于非小细胞肺癌亚型临床治疗前仍然需要更多基础研究。

原文检索：EZH2 inhibition sensitizes BRG1 andEGFR mutant lung tumours to TopoII inhibitors