热量限制是唯一明确能延长寿命提高健康的干预因素，但热量限制的效应基础一直并不非常清楚，最近有哈佛公共卫生学院学者发现，热量限制产生效应的基础与抗氧化关系不大，而可能与促进硫化氢的产生关系更密切。硫化氢是一种剧毒气体，但也是重要的气体信号分子，体内拥有产生硫化氢的多种酶，在某些生理和病理条件下，硫化氢的产生会发生改变，并发挥各种生理和病理生理学效应。研究使用小鼠热量限制模型发现限制含硫氨基酸（甲硫氨酸和半胱氨酸）的摄取可以产生热量限制的类似效应，这一效应和转硫作用通路限速酶胱硫醚γ-裂解酶被激活有关，这一通路能导致硫化氢的产生增加，能诱导动物耐受肝脏缺血再灌注损伤。补充含硫氨基酸、激活mTORC1或抑制胱硫醚γ-裂解酶都可以降低硫化氢水平，阻断热量限制诱导的保护效应。体外细胞学研究发现，线粒体蛋白线粒体琥珀酸脱氢酶是营养和低氧诱导的硫化氢介导保护效应的基础，热量限制诱导寿命延长在酵母、蠕虫、果蝇和啮齿类动物过程中，均发现转硫作用依赖的硫化氢产生增加。这些研究说明，硫化氢产生是热量限制产生生物学效应的基础，研究具有广泛的应用潜力。项研究在线发表在12月23日《细胞》杂志上。

广义的热量限制包括营养限制饮食、间隔禁食和减少蛋白或必须氨基酸的摄入量，这些方法能产生多种效应，共同的表现如减少脂肪组织或提高生长激素敏感性，过去并不清楚热量限制存在的统一分子基础。有毒有害物质和处理能引起生物体产生耐受效应，这一特征被称为毒性物质小剂量兴奋效应，研究发现，线粒体是毒性物质小剂量兴奋效应的中心，尤其由线粒体介导的低剂量毒性兴奋效应。按照毒性物质小剂量兴奋效应，低水平应激促进适应效应，能耐受更大强度的应激损伤。在各种应激条件下，线粒体会产生低浓度活性氧，低浓度活性氧作为应激因子，启动Nrf2系统的激活。Nrf2系统是各种抗氧化系统的中枢，能启动二相解毒酶的表达，二相解毒酶包括HO-1、NQO-1、GSTs)，这些分子也是细胞抗氧化的核心成员。热量限制促进线虫延长寿命决定于Nrf2系统。在哺乳动物，Nrf2系统也是热量限制对抗致癌物损伤的关键，但和寿命延长无关。线粒体小剂量毒性兴奋效应能被维生素C、E和NAC阻断，因为这些物质自身能减少氧化应激。

限制含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸摄取和热量限制的效应类似，说明含硫氨基酸摄取减少可能是热量限制的本质，酵母限制含硫氨基酸能延长寿命，果蝇限制必须氨基酸或含硫氨基酸能延长寿命，其中蛋氨酸效应最明显。在哺乳动物，限制非必需氨基酸半胱氨酸和必须氨基酸蛋氨酸都能延长寿命。

蛋氨酸转化为半胱氨酸胱硫醚γ-裂解酶是果蝇热量限制长寿的关键，生理条件下蛋氨酸转化为半胱氨酸需要胱硫醚γ-裂解酶和胱硫醚合成酶，半胱氨酸是合成谷胱甘肽的原料，因此和Nrf2和胱硫醚γ-裂解酶都有关系。不过胱硫醚γ-裂解酶也是硫化氢产生的关键酶。因此，机体在含硫氨基酸摄取不足时，必然诱导半胱氨酸合成的能力，胱硫醚γ-裂解酶就会增加，从而导致硫化氢产生增加。而过去研究发现，外源性硫化氢能延长蠕虫寿命。虽然饮食能影响硫化氢的产生，但是过去对热量限制是否影响硫化氢，并产生延长寿命等效应并不了解。这正是最新这一研究提出的科学假说：热量限制，尤其是含硫氨基酸摄取限制的效应是由于启动了细胞合成半胱氨酸的酶，而这些酶恰好是合成硫化氢的酶，从而产生了一系列热量限制生物效应。

用热量限制1周能降低肝脏缺血再灌注损伤为基础，使用抗氧化物质NAC和Nrf2基因缺陷动物，证明Nrf2缺陷并不能影响热量限制提高肝脏缺血损伤的耐受能力，但是NAC能取消这种效应。这个结果表面上是个矛盾的现象，但正是这个矛盾现象，让作者获得一个不依赖Nrf2基因能被NAC取消的热量限制诱导的肝脏缺血保护效应。

不依赖Nrf2基因说明和抗氧化没有关系，但是NAC除抗氧化以外，是半胱氨酸的类似物，或者是因为半胱氨酸作怪？于是尝试含硫氨基酸，尤其是半胱氨酸，结果发现，含硫氨基酸也具有这样的效果，而抗氧化的维生素没有这个效果。

继续追踪限制含硫氨基酸产生的分子效应，结果发现TSP激活和mTORC1 通路被抑制导致硫化氢产生增加是产生肝脏缺血保护的基础。使用CGL抑制剂DL-propargylglycine (PAG)能阻断热量限制诱导的肝脏缺血保护效应，外源性补充硫化氢，也能产生类似的效应。在体外细胞也证明这种效应存在，并用更多类型的模式动物，证明热量限制的基础之一是含硫氨基酸摄取限制，并启动内源性硫化氢的产生。从而从进化角度将该发现的意义进一步提升。

同样是研究，如果我们开展热量限制对肝脏缺血保护效应的研究，我们能在发现矛盾现象后朝内源性硫化氢产生这个角度考虑问题吗。所以我认为开始属于失败或矛盾的研究，是因为这个研究中一位长期从事硫化氢效应研究的加拿大王睿教授也在作者之列，而且在相对比较靠后的位置，显然不是关键作者，甚至是后期研究中拉进课题组的。研究中如果发现表面矛盾的结果，可能是重要发现的线索，因为只有矛盾结果出现，才说明存在过去理论无法解释或没有考虑到的问题，这正是科研的精髓之处。

感谢作者提供原文:

Endogenous Hydrogen Sulfide Production Is Essential for DietaryRestriction Benefits.pdf