尽管近些年来发现氯胺酮可作为一种快速起效的难治性抑郁的有效治疗方法，一些研究者认为，另一个同为 NMDA 受体阻断剂的牙科常用的镇静催眠药—笑气或说一氧化二氮，也许是应对难治性抑郁的一个更好的选择，比氯胺酮副作用少。

关于一氧化二氮阻断NMDA 受体的研究，比较著名见于1998年华盛顿大学学者在《自然医学》发表的论文。文章中试图对广泛应用于临床的麻醉气体笑气的麻醉机制进行分析，当时关于麻醉机制的研究主要从抑制兴奋性NMDA受体，或激活抑制性GABA受体。研究发现，在常规使用麻醉剂量时笑气能抑制上述两种离子通道，降低NMDA受体介导的神经毒性效应，与其他NMDA受体拮抗剂一样，阻断NMDA受体的作用可以被GABA激动剂阻断。后来有学者发现，长期呼吸笑气可导致动物神经损伤。

一氧化二氮俗称笑气，无色有甜味气体，是一种氧化剂，化学式N₂O，在一定条件下能支持燃烧（同氧气，因为笑气在高温下能分解成氮气和氧气），但在室温下稳定，有轻微麻醉作用，并能致人发笑。这种气体是约瑟夫·普利斯特里在1772年发现的。1799年，英国化学家汉弗莱戴维发现笑气具有麻醉作用。有一种理论认为，一氧化二氮为极性分子，与二氧化碳分子具有相似结构和电子式，其空间构型都是直线型。汉弗莱戴维和他的一些朋友，包括诗人柯尔律治和罗伯特骚塞在16世纪90年代试验了这种气体。他们发现，一氧化二氮能使病人丧失痛觉，但是吸入后仍可保持意识，不会神志不清。不久后，笑气就被当作麻醉剂使用，尤其在牙医师领域。通常牙医师无专职的麻醉师，诊疗过程中也需要病患保持清醒，能依命令做出口腔反应，故在此气体给牙医师带来极大的方便。

最新研究发现，一氧化二氮吸入对抗抑郁症的作用至少可持续 24 小时，最长甚至可达一周。实验结果表明，一氧化二氮吸入对20% 的难治性抑郁患者有积极治疗反应，其中15%的患者抑郁症症状有所缓解。研究结果最近在线发表在《生物精神病学》杂志上。

这项研究针对 20 个难治性抑郁症患者，随机接受 1 小时一氧化二氮吸入治疗，吸入1:1一氧化二氮与氧气混合气，或1:1氮与氧混合气，吸入浓度是44%。治疗一周后，这些患者接受病例交叉研究。20名患者中，5 名患者中断了治疗，其中3 名患者自己中断了治疗，2名患者因焦虑和恶心副作用中断了治疗。完成研究的15名患者中，3名（15%）症状完全缓解，HDRS 分数低于 7，4名（20%）对治疗有积极反应，HDRS-21 量表评分下降了50%。安慰剂对照组中只有一人对治疗有积极反应，没有一人完全被治愈。与安慰剂对照组相比，接受吸入一氧化二氮治疗的患者，2 小时和 24 小时后，抑郁症状明显改善。研究结果提示，呼吸一氧化二氮对严重抑郁症有治疗效果。

恶心和焦虑副作用通常出现在吸入治疗接近结束前，停止治疗后可立刻缓解。研究者认为，适当减少剂量能减少或避免这类副作用。具体治疗过程中，可以根据发生副作用的情况随时停止治疗。

和氯胺酮相比，呼吸一氧化二氮治疗有非常大的优点，笑气作为麻醉气体，在临床上已经应用了250年历史，人们对这种气体的使用方法和安全性有充分了解，作为一种（惰性）气体，一旦停止吸入，气体会迅速通过呼吸释放出体外，一般来说30分钟后血液中的药物浓度可以下降95%以上。这一研究也发现，吸入笑气对抑郁症的治疗效果似乎和体内气体浓度没有直接关联，因为一次吸入，产生的持续效应可达一整天甚至数日。这说明这种气体能引起大脑发生持续性效应，这提示这种气体能作为一种适应效应诱导分子。

重要的是，笑气呼吸不会引起氯胺酮幻觉和妄想等副作用，也不会成瘾。给患者使用笑气时，他们并不像传说中的让患者发笑。相反这些患者会被镇静并很快入睡，患者心情也明显改善。

为进一步确定笑气治疗抑郁症的效果，未来研究中仍需要解决许多问题。如研究者注意到，HDRS-21量表存在局限性，因此需要选用不同量表，像I-PANAS-SF 或 VAS 进行对比。这项研究只是验证一个概念，如果呼吸笑气真的能够快速改善难治性抑郁症患者的症状，将是意想不到的收获。

NMDA受体在中枢神经系统具有重要作用，该受体过度激活可引起兴奋毒性，导致神经细胞坏死，这是许多神经系统疾病的重要基础，通过抑制该受体对多种神经系统疾病具有治疗作用，但是光谱的NMDA受体阻断剂会带来严重的神经精神副作用，导致这类药物无法在临床上应用。笑气作为一种广泛使用的麻醉气体，虽然也有神经系统副作用，但或者能对一些神经系统疾病如抑郁症、神经损伤等带来意想不到的效果。安全性和有效性是临床应用的最重要基础，关于笑气的安全性已经有许多研究，但对这些疾病的效果仍然需要研究确认。

免费全文下：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000632231400910X

附件资料：mmc1.pdf

Nitrous Oxide for Treatment-Resistant Major Depression.pdf