科学家早就知道肥胖和肝癌存在密切关系，日本癌症基金会生物学家Eiji Hara希望通过研究寻找肥胖导致肝癌的内在原因，他发现肠道细菌是导致两者关联的重要因素。

Hara从来没有想到肠道细菌会是导致肝癌的因素，肥胖小鼠用致癌物可诱导出肝癌，但他们用抗生素将肠道细菌杀死后，这种诱导效应消失。去年他们将该研究结果发表在《自然》杂志上，他们证明肠道细菌在肝癌发生过程中发挥关键作用，这一研究结果如果确定，那么将不仅可以回答关于肝癌发生的基本问题，也能帮助人们寻找到预防肝癌的有效方法。

没有原发肝病的肝癌患者十分罕见，几乎全部肝癌患者曾经患有某些肝病，如脂肪性肝病和病毒性肝炎，但并不所有肝病患者都会发展成为肝癌，科学家对为什么只有少部分（每年3%）肝病患者发展成肝癌一直无法理解。

肠道内存在数万亿细菌，相当于人体细胞总数的10倍，肠道菌群对人体健康和疾病发挥重要作用。马萨诸塞大学医学院免疫学家Gyongyi Szabo说，过去研究发现非酒精性脂肪肝病患者肠道菌群和健康人存在差异，但并不清楚这种差异的具体原因和价值。她认为肠道菌群的改变本身不足以导致疾病，肝脏疾病和肝癌的发生是多种因素如高脂饮食、酒精、遗传和肠道菌群等共同作用的结果。

加州大学戴维斯分校肝脏病学者Yu-Jui Yvonne Wan认为，肠道菌群好像是导致肝癌的触发因素，所有来自肠道的物质都要经过肝脏，这些物质包括营养物质和细菌代谢物和细菌死亡产生的DNA和细胞膜碎片。这些产物有能量物质和其他营养素，也有一些有毒成分。这些有毒成分可以导致肝脏免疫炎症反应，如果这种免疫炎症反应持续发生，将会导致肝癌的发生。

耶鲁大学医学院免疫学家Richard Flavell说，肝脏有许多功能，能发挥能量代谢作用，也能降解有毒物质。但是一般人容易忽视的是，肝脏也是免疫器官。

Flavell的研究发现，肝脏在免疫耐受中发挥关键作用，能帮助维持肠道细菌平衡。肝脏和肠道内特定细胞可识别细菌的成分，允许某些安全的细菌成分进入机体，而通过免疫反应对抗致病菌。加州大学圣地亚哥分校分子生物学家Michael Karin是研究炎症和癌症关系的科学家，他说，肝脏和肠道细胞也能通过这些信息发现某些细菌数量的变化，当某一类细菌数量太多，这种情况属于菌群失调，虽然并不属于感染，免疫系统也会被激活启动免疫炎症反应。肝脏炎症是一种静悄悄发生的慢性炎症反应。

炎症反应的原始目标是对抗细菌感染或其他外来入侵，但也会对自身组织产生危害，这种危害也可以导致疾病的发生。Flavell等发现，肠道菌群紊乱导致的炎症反应会加重小鼠非酒精性脂肪肝病。某些典型的炎症分子也会促进癌症细胞的增值。证据表明，肠道菌群紊乱和免疫反应是导致癌症的原因之一。

Schwabe研究发现，来自肠道细菌的内毒素可以和肝脏细胞上的受体结合，启动炎症反应，并促进致癌物诱导肝癌的发生，Toll4受体缺乏动物这种效应消失。无菌动物和广谱抗生素处理的动物也不会发生这种效应，说明肠道细菌是导致这种炎症反应促进癌症的根源。看来肝癌发生需要三个条件，免疫信号系统、有害细菌和致癌物。但是针对这些发现设计治疗方法并不那么容易，例如敲除Toll受体不可行，因为这种受体具有重要的免疫功能。将所有能产生内毒素的细菌全部杀灭也不靠谱，因为有的细菌有害，也有许多产生内毒素的细菌对身体有利，例如存在于酸奶中的乳酸菌也能产生内毒素。

由于有害菌的种类并没有完全确定，炎症反应的过程也不十分清楚，科学家需要更多研究才能针对这些问题设计治疗方法。考虑到细菌平衡失调的不利作用，现在对细菌平衡失调的原因已经有所了解，可以考虑重建和恢复肠道菌群平衡作为控制肝脏炎症的有效手段。

促进肝癌发生的另一个肠道菌群因素是细菌代谢产物，肝脏能分泌胆汁酸，胆汁酸可临时存储在胆囊内，释放到肠道内可协助消化脂肪类食物和维生素，胆汁酸在小肠内可以被重新吸收，并通过肝脏重新使用。一些细菌能将胆汁酸代谢成为次级胆酸，这种物质对人类和某些细菌具有毒性。次级胆酸中常见的类型是脱氧胆酸，这种物质和脂肪被重新吸收后可以对肝脏造成损伤，包括DNA断裂，这是产生肝癌的一种因素。脱氧胆酸存在于所有人的消化道内，这种物质水平低时不会带来危害。脱氧胆酸水平太高也会导致菌群紊乱，这不仅能促进肝癌的发生，也会加重肥胖。2006年的一项研究发现，肥胖患者容易发生肠道菌群紊乱，特别是肥胖患者肠道内产生脱氧胆酸等次级胆酸的细菌数量增加，由于次级胆酸水平增加可导致一些有益菌被抑制，进一步加重这种紊乱。

Hara的研究也发现脱氧胆酸是高脂饮食导致肝癌的重要因素。他们发现使用致癌物诱导后，正常饮食的动物都不会发生癌变，但所有高脂饮食动物都会发生。如果将脱氧胆酸的产量抑制，这种效应也会被抑制。

美国NIH已经投入2亿美元用于人类肠道菌群的研究，主要是用于用基因序列分析肠道菌群的类型，但是大部分研究只能从生态水平上整体分析，并不能确定具体的细菌类型。

Hara希望能确定导致肝癌发生的特定细菌类型，但是这非常不容易，大多数肠道细菌生活在厌氧环境中，使用传统的培养方法无法培养这些细菌，他们尽管尝试了数百种培养条件，都无法培养成功。

为证明微生物和癌症的直接关系，科学家必须首先明确在动物发现的这种现象也同样存在于人类。Hara小组现在正采集1000名健康人、1000名大肠癌和50名非酒精脂肪肝病后肝癌患者的血液和大便样本，他们计划分析细菌的基因和血液中脱氧胆酸水平，计划2年后发表这一研究结果。

如果Hara小组能找到具体的导致癌症细菌的想法十分诱人，但有一些学者认为不可能是某一单一的细菌，菌群失调是多种细菌类型紊乱导致，促进癌症发生也是多种细菌协同产生的效应，不同患者可能存在完全不同的紊乱类型。有学者认为应该从具体基因角度分析，而不应该从具体细菌类型角度研究。弗吉尼亚联邦大学微生物和免疫学家Phillip Hylemon就在从细菌胆汁酸代谢通路角度开展研究。他们现在已经分离道一些关键的代谢酶，并掌握了其中一些蛋白的三维结构。药物学家利用这些信息可以开发能特异影响这些过程的药物，利用这样的策略实现影响胆汁酸代谢，预防肝癌发生的目的（菌群信号通路药物？）。

也有人寻找能促进有益菌生长的方法，夏威夷大学药物化学家Wei Jia正在分析人类胆汁酸的成分，希望能利用这些成分作为驯化肠道菌群从良的手段，就是让细菌将次级胆酸代谢为原始胆酸（算是突发奇想或逆向思维）。

当然早期一些研究从益生菌角度考虑，将健康的细菌移植给患者来恢复菌群平衡，Hylemon等给肝硬化患者服用乳酸菌，结果发现血液中炎症因子水平下降，同时认知功能也有改善。Hylemon说，人类血液中大约1/3的代谢物来自肠道细菌，但我们现在才刚刚了解这个信息。

虽然这个领域仍然不够成熟，但从细菌角度考虑癌症的发生给科学家提供了一条全新的思路，如果医生能通过一些方法确定那些患者更容易发生肝癌，就可以通过改变肠道菌群的手段来减少肝癌的发生，这一前景十分诱人。

http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7529_supp/full/516S14a.html