NAFLD的英文全称是Non-alcoholicfatty liver disease，中文常译为非酒精性脂肪性肝病。我们更熟悉的一个名称是脂肪肝，脂肪肝又称肝内脂肪变性，是指由各种原因引起的肝细胞内脂肪蓄积过多，脂肪含量超过肝重量的5%，或在组织学上超过肝实质30%时，称为脂肪肝。

NAFLD代表的是一系列肝病，其病理特征主要表现为在没有大量酒精摄入的前提下，出现大泡性脂肪病变，它的病理图片与酒精诱发的肝损伤相似。曾经有各种术语来描述NAFLD，不过现在NAFLD已经成了主流名称，是指一系列的肝损伤，包括脂肪性病变、脂肪性肝炎、晚期纤维化和肝硬化。关于NAFLD发病机理，广泛认可“二次打击”学说。所谓第一，是大量摄入食物，在肝脏中累积脂肪；第二，慢性肝细胞损伤造成氧化应激，造成肝细胞功能紊乱与炎症。

由于NAFLD发病率高，容易演变成肝癌，被认为是预防肝癌最为有价值的手段，已受到国际学术界的高度重视。据估计，2025年前NASH将会超过肝炎成为过肝移植的首要原因，NASH也将成为肝癌增加的最主要原因。最新《自然》outlook受到同济医院（国内学术机构赞助次数似乎不太多，应鼓励）赞助，出版肝癌专辑，其中脂肪性肝病就是其中一篇文章，非常值得阅读，尤其是从事代谢性疾病和其他非肝癌研究的健康领域的学者，这个内容更值得阅读。

肝脏是一种再生能力超强的器官，只要保留1/4就可以完全再生。但是肝脏的强大修复能力也有潜在的风险，如果肝脏受到持续损伤，例如高脂饮食导致脂肪肝，这种反复的修复也可让肝癌的发生的几率增加。科学家正在揭示这种从修复到癌变的分子过程，试图寻找预防肝癌的更有效手段。

机体利用脂肪制造某些激素，运输脂溶性维生素，肝脏可代谢和储存脂肪，但如果脂肪堆积过多将会导致脂肪肝，某些人则会导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这个阶段肝脏组织会发生炎症。非酒精性脂肪性肝炎可伴随瘢痕组织（纤维化）和肝硬化，其中每年有2-5%的患者会出现原发性肝癌。

肝硬化最主要的原因仍然是饮酒和肝炎，但是非酒精性脂肪性肝炎的增加速度更快，逐渐成为更重要的原因。澳大利亚皇家王子阿尔弗雷德医院肝脏移植中心主任Geoff McCaughan说，脂肪性肝病过去20年翻了一番。更让人担心趋势是，50%的脂肪肝病相关肝癌患者并没有肝硬化。或者说肝硬化并不是必要阶段，脂肪性肝炎能直接发展为肝癌。

根据国际胃肠组织的数据，发达国家大约占1/3的人口有脂肪性肝病，这是西方国家肝脏疾病的头号元凶。科学家现在对脂肪性肝病演化为非酒精性脂肪性肝炎并进一步发展成为肝癌的具体因素和联系的必然性都不十分清楚和确定。德国肿瘤学家Lars Zender认为，虽然非酒精性脂肪性肝炎和肝癌的相关性很大，但并没有足够强的证据说明两者存在绝对联系，目前仍需要开展更大规律的研究进一步确认脂肪性肝病和肝癌之间的关系。但这种研究不仅需要大量经费，而且需要数十年的研究周期。

另外一个困难是需要对脂肪性肝病进行早起明确诊断。血液指标可以筛查这类疾病，但是唯一准确的诊断必须进行肝脏组织活检，这种技术不仅复杂并对患者造成创伤，而且也存在诊断错误的可能。

科学家评估肝脏内脂肪有一个分级，正常健康为0级是指肝脏细胞不超过5%包含脂肪，1级是轻度有5-33%的肝细胞含有脂肪，2级是中度有33-66%的肝细胞含有脂肪，3级重度有66%的肝细胞含有脂肪。这个分级似乎和国内的分级存在出入。不过级别越高，炎症和癌变的几率越大是一致的看法，但是并不是所有人都会这样，部分3级重度脂肪肝患者几乎没有任何炎症反应的也大有人在。

很早以前科学家就认识到肝脏细胞内脂肪是启动炎症以及癌变的关键因素，但是对这些过程的分子基础才刚刚有所了解，最新研究发现，肝脏细胞内和细胞周围的信号分子是决定脂肪是否有害的关键因素，这些分子来自各种细胞，包括来自胃肠道的细菌，这些分子通过血液循环进入肝脏后启动一系列细胞过程。皮下和内脏脂肪细胞可以释放一些信号分子促进肝脏炎症反应。这些信号分子不仅作用于肝脏细胞，也能影响肝脏卫星细胞，这些卫星细胞可产生肝脏组织的脚手架蛋白，但是这些细胞如果过度激活，脚手架蛋白产生过多则导致肝脏细胞周围胶原蛋白的积聚，这可以限制局部血流速度加重肝损伤。

肝细胞可从血液中捕获脂肪，经过包装后重新释放到血液中，也可以以脂肪滴方式储存在细胞内，也可以代谢产生能量。激素和脂肪水平过高可导致这些过程加速，导致一些代谢副产物尤其是活性氧的增加，活性氧可以和许多细胞成分发生反应，导致这些成分无法正常工作，这就是组织氧化应激。氧化应激导致肝细胞发生自杀或激活局部免疫细胞，促进炎症反应。氧化和炎症是双胞胎，有氧化就有炎症，反之亦然。

总之，肝脏处理脂肪的过程意味着容易遭受损伤、炎症和细胞坏死的过程，而肝脏细胞损失后必然引起肝脏的再生过程加速，再生过度也意味着细胞发生DNA复制错误的几率增加，发生癌症的可能性就随之增加。氧化和炎症有多么可怕，控制炎症和氧化就有多么重要。但是对付炎症和氧化有什么理想的办法吗？这个你懂得。

如何预警癌症需要有一种比较好的检测方法，但是事实上大家只关心是否有肝硬化，如果没有发生肝硬化，一般都不太在意脂肪肝的危险。或许随着研究的深入，能让我们获得更多更敏感的分子标记物，也能找到预防这些转化的潜在药物。

另外除肝癌外，脂肪肝也是其他一些疾病如心脏病的诱因，控制脂肪肝也有利于减少心脏病的死亡率。

由于缺乏和人类接近的脂肪肝模型，开放预防该疾病的药物也难有成就，小鼠有自然发生肝癌的趋势，难以和脂肪肝后肝癌进行区别。为克服这一困难，最近美国加州大学圣地亚哥分校癌症学家Michael Karin建立一种小鼠NASH模型，这种动物在40周就可以进展为原发性肝癌，这非常类似人类的情况。他们发现阻断肿瘤坏死因子（etanercept）能预防NASH和继发肝癌。肿瘤坏死因子阻断药物Etanercept已经被用于治疗牛皮癣和类风湿关节炎。当Karin给小鼠Etanercept，发现能很好地预防NASH和原发性肝癌。他希望能说服医药公司能开展治疗NASH和预防肝癌的研究，如果失败，他将自己来干。

圣路易大学药理学家Thomas Burris给动物西方饮食，这种饮食有更多饱和脂肪、胆固醇和果糖，结果发现几个星期动物就出现脂肪肝，两个月后出现NASH，一些动物老年后发展成为原发性肝癌。他们的动物模型已经被用于某些NASH药物的筛选，其中一种药物是SR9328，这种药物能抑制脂肪的产生，减少炎症反应，逆转肝脏脂肪积聚。

但是科学家不知道是否这些药物对控制肝脏纤维化和肝硬化的效果如何，因为这些动物不容易发生这些问题。圣地亚哥Intercept公司开发的法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸酸obeticholic acid目前正在进行关于脂肪肝的II期临床研究。

http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7529/