癌症是威胁人类健康和生命的重大挑战，传统的癌症治疗方法一直难以走出长期效果不理想的怪圈，虽然以美国为首的世界各国在癌症机理和治疗药物方面研究的投入巨大，也先后开发出大量癌症治疗药物和方法，但是效果仍然不尽人意。现在肿瘤免疫治疗给人们带来新的手段，但是由于有效比例并不那么令人满意，主要是因为每个患者每个肿瘤类型存在多种特征，为了进一步提高治疗的针对性，最大最快地使用最准确的治疗手段，个性化治疗在肿瘤领域已经成为公认的正确方向。

http://www.nature.com/news/immune-system-offers-clues-to-cancer-treatment-1.16395

科学家一直对每个人免疫系统对癌症的具体反应比较有兴趣，因为这样有助于开发个性化癌症治疗方法。针对癌症逃避免疫系统的监督，设计出激活免疫系统重新获得监督肿瘤细胞的能力，是目前肿瘤免疫治疗的基本策略。11月27日，5项研究在《自然》以专题方式同期发表，这些研究主要是围绕抑制PD-1活性激活免疫系统对肿瘤细胞的反应能力，这种策略和长期以来针对肿瘤为目标的治疗理念完全不同。

论文作者之一，伦敦玛丽皇后大学Thomas Powles说，他们现在正寻找完全不同的生物标记模式，过去大家都将目标聚焦于肿瘤细胞，现在大家都对围绕肿瘤细胞的免疫细胞更感兴趣。

PD-1(programmeddeath 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。2013年12月19日，Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破。某些T细胞上存在 PD-1受体，这些受体结合PD-L1蛋白后可以让这些细胞处于休眠状态，免疫系统可以通过这一机制避免自身免疫反应，肿瘤细胞也是利用这个策略，将自己伪装为正常细胞，达到逃避免疫系统的攻击的目的。正是利用这个发现，科学家设计出可以阻断该通路的药物，实现激活免疫系统攻击肿瘤的目的。

Merck的 Keytruda(pembrolizumab) 即MK-3475是针对PD－1的策略。默沙东通过两项收购获得产品MK-3475，即2009年默沙东收购先灵葆雅，而先灵葆雅于2007年通过收购Organon而获得MK-3475，但在两次收购中MK-3475并未作为一个关键资产。临床试验上，Merck不同寻常地开展了1000例I期临床试验，在2014年1月就晚期黑色素瘤适应症提请了滚动申报，FDA于2014年5月7日接受了Merck的BLA申请。最终于2014年9月4日获FDA批准，比限期日10月28日提前了50天，成为FDA批准的第一个PD-1抗体药物。

 虽然这些药物的效果很不错，但是有效的比例并不太高，或者说许多患者并没有产生预期效果。例如，Powles的论文就首次证明，一种可阻断PD-L1的药物对膀胱癌有效，但是过去研究发现前列腺癌对这种药物不敏感。

这些问题让科学家开展寻找能鉴定出那些肿瘤对这种治疗更敏感的方法，早期研究集中于检测肿瘤细胞是否表达PD-L1，但是《自然》最新的5篇论文中有3篇论文都发现肿瘤组织周围的免疫细胞表达的PD-L1的意义也非常大。

约翰霍普金斯大学Suzanne Topalian教授认为，这些发现符合PD-1 和PD-L1结合抑制肿瘤免疫反应的模型，但可惜不同研究用不同的检测方法，不可能对这些研究结果进行横向比较。

加州大学癌症学家Antoni Ribas认为，免疫细胞上缺乏PD-L1可作为增加联合诱导T细胞进入肿瘤治疗方法的线索，这种诱导T细胞的药物价格高而且毒性大，但是他和Topalian教授警告说，不应该将肿瘤细胞不表达PD-L1的患者排除掉，因为有一定比例的这类患者仍然有治疗效果。

另外两个研究针对小鼠肿瘤内突变蛋白的作用，这些蛋白可被T细胞识别，可被用于设计个性化激活免疫系统治疗肿瘤的方法，关于这一策略的临床研究也正在开展。

不过即使这种存在能招募T细胞的缺陷蛋白真的有用，但是那些缺乏缺陷蛋白的患者也会无效，对这些患者的个性化治疗又会成为新的问题。

Wolchok提出，一些传统的治疗方法，例如放疗和化疗能诱导肿瘤细胞产生基因突变，这些突变可能具有协助激活免疫系统的价值。