在 1962 年， Ashford 和 Porter根据细胞有“自己吃自己”的现象，提出自噬的概念，自噬是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。自噬在机体的生理和病理过程中都能见到，其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明。自噬是一种古老的生物过程，对维持细胞的能量平衡非常重要。

自噬被营养信号调节的急性调节过程已经被详细研究，但是这种现象的长期转录调节方式并没有受到重视。最新《自然》对这种慢性调节过程进行了深入研究。

营养状况通过复杂交互的信号调节网络对细胞进行快速和长期的调节，禁食期间，内分泌激素胰高血糖素等诱导肝脏加快糖原分解和糖异生作用的相关基因表达，营养缺乏也能快速启动自噬效应协助维持能量的稳态。如碱性螺旋-环-螺旋转录因子和自噬效应调节密切相关。

营养感受细胞核受体是代谢平衡的关键效应分子，肝脏细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)可以被禁食后水平增加的脂肪酸激活，启动脂肪酸的氧化分解。禁食情况下，法尼酯 X 受体(FXR)可以被和营养物质共同吸收返回肝脏的胆汁酸激活，抑制糖异生作用。

                       工作模式图

动物禁食可以启动肝脏细胞自噬，而进食则可以抑制这种现象。最新研究重点分析了这两种和营养状态调节关系密切的肝脏细胞核受体PPARα和FXR，在动物禁食和进食后和自噬相关的反应。研究结果显示，PPARα和FXR共同协作调节小鼠肝脏自噬过程。药物激活PPARα能翻转进食对小鼠肝脏细胞自噬效应的抑制作用，可以诱导肝脏细胞产生自噬性脂质降解lipophagy。如果将动物PPARα基因敲除，这种效应就会消失。禁食本身可以诱导肝脏细胞发生自噬，动物PPARα基因敲除也可以被部分抑制。药物激活胆汁酸受体FXR可以强烈抑制禁食诱导的自噬，FXR基因敲除后，这种效应消失，但只对进食的抑制效应产生部分翻转效应。进一步研究发现，PPARα 和FXR共同竞争结合自噬基因启动子，两者产生完全相反的基因调控效应。这些结果提示，营养状态通过两种相互拮抗的调节系统控制自噬相关基因的精确表达。

a,Representative mouse liver transmission electron micrographs. Fed or fastedwild-type, Ppara^−/− or Fxr^−/− mice treatedwith vehicle, GW7647 or GW4064. Red arrowheads denote autolysosomes. Scalebars, 0.5 μm. Autophagic vesicles(autophagosome/autolysosome) per cell are quantified in the graph. Datarepresent mean ± s.e.m. for 30 cells per group (n = 3 pergroup; *P < 0.05, **P < 0.01 versusvehicle-treated fed wild-type mice; two-tailed t-test). b,Co-localization of BODIPY 493/503 (green) with LC3 (red) in AML12 cells treatedwith vehicle or 10 μM Wy-14,643 for 24 h, andcultured with or without (−) 125 μM oleate. DNAstained with DAPI (blue). Scale bars, 20 μm.

nature13961.pdf