程序性细胞坏死是当前细胞生物学领域的重要方向，启动这一过程的蛋白RIPK1（receptor interactingprotein kinase 1）激酶，但这一蛋白也具有产生细胞凋亡和细胞存活的重要功能。过去曾经尝试用基因敲除的方法来分析这个分子，但是缺乏了该蛋白的动物根本无法存活，只能说明对生命具有重要作用，无法解析其具体功能。因此，科学家一直无法把握这个分子具体发挥的功能是什么。最近CNS等高端期刊，充分利用器官特异性基因敲除这一强大工具，相继对RIPK1的功能发起了攻势，获得了一些有价值的数据，让科学家逐渐了解了这个神秘分子的真面目，研究表明，这个分子确实是决定细胞生死的核心。

对于多细胞生物来说，细胞生死选择十分关键，不仅是形成精细组织结构的手段，也是对抗外来入侵的理想工具。决定细胞生死的蛋白往往是专用的，或者是促进死亡，或者是促进存活，不过科学家们发现，RIPK1是一个能决定细胞生死的双面分子。

这要说一下二十年前的故事，当时科学家已经发现，肿瘤坏死因子是一个能引起细胞凋亡的分子，细胞死亡是依赖多种caspase酶的主动死亡方式，科学家发现，如果将caspase活性全部抑制，确实能减少细胞发生凋亡，如果将这种细胞继续培养，奇怪的是这些细胞很快发生坏死，这种坏死也是一种程序化的死亡方式，与凋亡不同的是细胞发生崩解，这种细胞死亡方式属于坏死，科学家早就在机体内观察到类似现象，只不过原来一直认为这种死亡方式是一种意外，没想到产生这种现象竟然也需要按照计划开展。后来有哈佛大学华人科学家将这种死亡方式定义为程序性细胞坏死。

随着研究的增加，人们逐渐了解到，启动细胞凋亡和坏死的共同分子是RIPK1，只不过存在不同的下游信号途径，其实TNF不仅能促进细胞死亡，也能引起细胞的分化存活，分化和死亡绝对是两种不同的结局，但更有意思的是，启动存活的信号也是RIPK1启动。也就是说，科学家知道，这个神奇的RIPK1分子，在同样一种细胞内可以决定细胞的生死。这就带来了问题，具体到生物体，是死是活，可是性命攸关的大事，RIPK1激活后产生的具体后果是什么？

TNF产生三种后果的信号途径不同，独立通过NF-κB产生细胞分化存活，RIPK1通过FADD和caspase 8触发细胞凋亡，而RIPK1与RIPK3共同诱导细胞程序性坏死。过去研究显示，遗传改造的RIPK1缺陷小鼠出生后死亡。本认为这是因为促进细胞生存的因子NF-κB没能激活。但这些动物许多组织出现广泛细胞死亡和炎症。这说明导致动物死亡的原因可能是RIPK1本来就应该具有的一种功能，细胞死亡。

这显然十分奇怪，难道RIPK1真实的身份不是可以促进细胞死亡，去掉这种基因依然能出现细胞坏死，难道这种分子是保护细胞免于发生坏死的卧底？关于RIPK1自相矛盾结果，也让研究者们感到迷惑不解。

两个独立团队构建了肠道上皮缺乏RIPK1的小鼠模型，研究结果同期发表在Nature上。这些小鼠比全身缺乏RIPK1的小鼠活得长，但会在出生后头几周患上严重肠炎，并因此死亡。研究显示，肠炎的原因主要是小鼠对TNF的敏感性增强。组织学检测表明，肠上皮细胞出现了广泛凋亡。

研究发现，RIPK1缺陷细胞中NF-κB没有受到显著影响。因此，RIPK1缺陷细胞对死亡如此敏感，不是因为NF-κB受损。曾有研究指出，凋亡和坏死性凋亡都需要RIPK1，而NF-κB活化不需要。研究发现，肠炎与RIPK1的激酶活性无关，因为无激酶活性的RIPK1并不影响小鼠健康。尽管如此，当研究人员同时失活FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的凋亡时，小鼠的肠炎被完全逆转。这些结果说明，RIPK1保护肠道细胞的功能不依赖其激酶活性。也就是说RIPK1引起细胞凋亡不需要激酶活性，是独立的功能。结果表明，RIPK1能通过抑制凋亡和坏死性凋亡，促进细胞的生存。该蛋白有双重功能，兼具细胞死亡促进子和抑制子的两种职能。

为什么会这样？研究人员发现，当TNF激活时，RIPK1缺陷型细胞丧失cIAP1、TRAF2和cFLIP的表达，它们都是激活NF-κB的必需分子。NF-κB活化会提升这些因子的水平，出现正反馈调节效应。RIPK1通过保护cIAP1、TRAF2和cFLIP等生存蛋白，为细胞生存提供保护伞。这些生存蛋白受泛素化调节，泛素化标记后被降解。RIPK1促进细胞生存不需要激酶功能，它可能存在某种“支架”，为生存蛋白避免被泛素化提供庇护所。RIPK1也可能直接抑制FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡。

图蛋白RIPK1驱动细胞死有两条途径：激活FADD–caspase-8蛋白复合体引起凋亡，或者通过磷酸化的RIPK1和RIPK3互作导致坏死性凋亡。RIPK1诱导细胞死亡的这些过程需要其激酶活性。RIPK1也能促进细胞生存。

程序性坏死是一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情况下发生，具有坏死细胞的形态学特征。同细胞凋亡一样，程序性坏死受细胞内信号调节，激酶受体相互作用蛋白激酶1RIPK1和受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）是其关键的调控因子。

程序性细胞坏死是近年细胞生物学和组织病理学领域的研究热点，与细胞凋亡不同，细胞坏死的最显著特征是细胞内容释放，这往往会引起炎症反应。程序性细胞坏死在胚胎发育、组织稳态、免疫炎症反应等方面具有重要作用。由于程序性细胞坏死和细胞凋亡炎症反应往往相伴存在，相互影响，许多细胞信号也同时产生这些效应，因此应该弄清楚这些分子在机体产生具体效应中的整体和准确效应。8月17日《自然》杂志发表德国科隆大学MariusDannappel等的一篇论文，试图回答这些问题，该论文最近受到非常大的关注，甚至超过日本Stap细胞的论文，处于排行榜首位。

RIPK1不仅是程序性细胞坏死发生发展中具有重要作用，也是炎症反应和细胞凋亡的关键信号分子，该蛋白酶活性是驱动RIPK3介导的程序性细胞坏死的关键因素。最新这一研究目的是探讨RIPK1非酶活性状态，通过抑制表皮细胞凋亡和程序性细胞坏死，在调节组织稳态和对抗炎症等方面的功能。小鼠肠上皮细胞特异RIPK1基因敲除可导致该细胞凋亡、细胞绒毛萎缩、肠道杯状细胞和潘氏细胞的丢失等病理表现，动物会幼年夭折。上述病理效应不依赖于细菌和MyD88信号途径，但是能被TNFR1基因缺陷部分反转。上皮细胞FADD阻断能抑制肠上皮细胞凋亡，预防肠上皮细胞特异RIPK1基因敲除动物幼年夭折。但是，动物肠上皮细胞同时敲除RIPK1和FADD仍然存在RIPK3依赖的程序性细胞坏死、潘氏细胞的丢失和结肠区域性糜烂性炎症。RIPK1非酶活性基因转入能延迟FADD基因敲除导致的肠上皮细胞或角质形成细胞炎症反应。结果提示，FADD基因敲除导致的RIPK3依赖细胞程序性坏死只部分需要RIPK1酶活性。上皮细胞特异RIPK1基因敲除可启动角质形成细胞凋亡和细胞程序性坏死，导致严重皮肤炎症，这种变化可被RIPK3基因敲除反转，但不能被FADD基因敲除反转。

这些研究结果说明，RIPK1能抑制RIPK3依赖细胞程序性坏死。细胞程序性坏死确实是启动炎症反应的关键因素，细胞凋亡没有这一效应。或者说，RIPK1是肠道上皮和皮肤细胞存活、细胞稳态和炎症的管家调节因子。

 http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13608.html#affil-auth