SOD的发现奠定了自由基生物学，开始学者认为自由基是危害机体健康的有毒分子，认为SOD是清除自由基的重要分子。随着研究的深入，人们很快发现，自由基也具有生理功能，如免疫细胞正是利用自由基杀灭细菌，于是自由基平衡才逐渐被确认。随后随着对自由基功能研究的深入，发现了生物体内存在多种多样自由基的类型，这些自由基大部分都具有生理作用。例如一氧化氮就具有十分广泛而重要的生理效应，人们关注的重点逐渐从氧化损伤向氧化应激，并逐渐过渡到氧化信号，虽然针对氧化损伤的研究依然十分重要，但对氧化信号和氧化调节的研究才是逐渐全面认识自由基生物学效应的更符合逻辑的方向。这里根据两位SOD发现者最近写的文章，整理回顾一下这段关于自由基生物学的研究历史。

1968年是一个多事之秋，新年开始越南战场就展开了春季攻势，4月著名美国黑人活动家马丁路德金博士被暗杀，6月众议员罗伯特·肯尼迪被暗杀。就在马丁路德金博士被暗杀的当天，4月4日，美国杜克大学校园内一个简单的酶动力学实验使两位科学家Joe M. McCord和Irwin Fridovich发现了一种新的酶，根据其活性命名为超氧化物歧化酶（SOD），SOD的独特作用是清除一种氧气衍生的超氧阴离子自由基。SOD的确定似乎只是一个简单的科学发现，这一发现导致了后来证明生物系统能大量产生超氧阴离子，并确定了超氧阴离子具有毒性。超氧阴离子是研究放射线处理水的过程中发现的，产量依赖于水中氧气的浓度。通过脉冲射线技术，放射化学家确定了超氧阴离子共轭酸的pKa，并研究了超氧阴离子自身歧化反应的动力学性质，确定了这种物质的吸收光谱。不过开始研究超氧阴离子的物理化学家并不接受生物系统存在超氧阴离子以及能催化这种物质发生歧化反应的酶。不过随着越来越多的证据证明这一发现的正确性，最终这一发现被广泛接受。45年来，这一发现对生物医学研究的带动作用十分巨大。仅仅讨论香烟诱导超氧阴离子导致组织损伤和疾病的研究论文就已经超过600篇，关于SOD的研究论文已经超过76000篇。

1969年这一发现首先在美国实验生物学会联合会会议上口头交流，随后以分析技术的形式发表在JBC杂志上。通过凝胶电泳分析，不久发现了更多类型的SOD。SOD很快成为明星分子，所有金属蛋白酶和氧化还原酶相关国际会议上的都是必选主题。开始5年，关于SOD的研究分化成两大主题，一个是关于SOD蛋白质化学和酶学的研究，另一个是针对生物体系中超氧阴离子来源和化学活性的研究。用超氧阴离子superoxide为主题词在PubMed上检索到76000篇论文中，有2/3属于SOD的研究。SOD的发现，给生物学家提供了发现重要生物分子并阐述其功能的研究范式。比较重要的例子是1973年Bernard Babior发现白细胞吞噬细菌时可通过NADPH氧化酶呼吸爆发产生大量超氧阴离子。这给人们深入理解因为NADPH氧化酶基因缺陷引起慢性肉牙肿提供了基础。正是这一发现，打开了重新评价超氧阴离子生理功能的大门，不仅给人们从开始认为SOD是自由基清除功能转变为自由基平衡调节功能的看法奠定了基础，而且关于氧化还原信号的概念正是起源于这一认识。活性氧是能量代谢的副产物，总产量大约为氧气消耗总量的0.1%-0.2%，信号效应肯定不是唯一功能。生物进化过程中，不仅逐渐形成了完善的对抗氧化应激的系统，也将氧化还原信号变成能影响转录调节和酶活性调节的有效工具。

所谓信号，从字面上讲，就是传递某些信息。生物学上，环核苷酸cAMP和cGMP都是典型的信号物质，当然这些分子能传递的信息非常复杂。活性氧也是一大类信号分子，如产生活性氧的NADPH氧化酶类型的多样性就是一个证据。虽然活性氧是信号分子，但我们同样知道这些活跃分子具有潜在的损伤和致癌效应。因此，活性氧是需氧代谢无法避免的产物，这些产物对生物系统具有危害性和特定功能效应。这种对生物体系的威胁导致生物体系进化出压制过度增加的解毒系统。氧化应激的概念出现于70年代，是将超氧阴离子和SOD结合起来的产物。1995年，使用氧化应激的文献数量首次超过超氧阴离子的文献数量。说明氧化应激已经成为生物医学领域更普遍的描述，因为氧化应激已经不在局限于超氧阴离子和SOD，有更多活性氧的类型被发现，有更多类型的氧化损伤被确定。随着氧化还原功能信号作用被确定，最近氧化还原信号也逐渐受到重视。

关于氧化信号调节方面，比较重要的一个转录因子是Nrf2。Nrf2被称誉为抗氧化反应管家调节因子，能调节上百个和抗氧化和免疫炎症相关的基因表达，也和组织重建、纤维化、肿瘤发生，甚至神经系统功能密切联系。这一复杂体系也说明，氧化应激和200多种人类疾病相关，这些关系都涉及到一个相互作用的网络。进化形成了大量相互关联的基因受到一个转录因子控制，说明免疫严整系统和氧化应激系统存在十分密切的关系。这一领域正是生物医学研究的热点。