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噬菌体疗法有望克服抗生素耐药困境

已有 9032 次阅读 2014-6-4 14:07 |个人分类:自然科学|系统分类:科普集锦

由于冷战的历史原因,前苏联的患者曾经难以获得西方国家开发出的先进抗生素。为克服这一困境,前苏联投入重资开发使用细菌病毒(噬菌体)对抗细菌感染。噬菌体疗法目前在俄罗斯、格鲁吉亚和波兰仍被广泛使用,但其他一些地区并没有采纳这种技术。格鲁吉亚Eliava 研究所所长Mzia Kutateladze说,人们对噬菌体和病毒自然产生恐惧心理,但在格鲁吉亚,噬菌体治疗已经使用了将近一个世纪。

面对日益严重的抗生素耐药问题,西方科学家和政府现在终于开始认真地考虑噬菌体疗法。今年3月,美国NIH过敏和感染疾病研究所将噬菌体疗法作为7种对付抗生素耐药的手段之一。上个月在波士顿召开的美国微生物学会学术会议上,瑞士洛桑大学教授Grégory Resch介绍了欧洲第一次使用噬菌体疗法的多中心临床研究计划Phagoburn,受到欧盟的资助这一研究计划,将用噬菌体治疗人类病毒感染。

德州农工大学病毒学家Ryland Young认为,过去西方国家主要采用广谱抗生素对付未知细菌,噬菌体则具有特异性,一种噬菌体感染并杀死一种细菌。南卡大学医学院微生物学家Michael Schmidt说,科学家现在已经意识到,杀灭细菌必须采用精确的方法,这正是噬菌体方法的独特优点。更麻烦地是,不加选择地使用抗生素,对许多人体所必须的有益菌的杀灭也会带来灾难性后果。对付细菌缺乏精确制导手段。

Young说,寻找某一种细菌的噬菌体是相对容易的技术。自然界提供了充分的资源,没有发现任何一种噬菌体可以感染不同细菌no two identical phages have ever been found

用噬菌体感染细菌后脱落的外壳作为载体,Eliava研究所科学家可将多种病毒进行包装,利用这种噬菌体鸡尾酒治疗多种细菌合并感染的患者。Kutateladze 说,他们每8个月更新一次产品,但并不了解具体的噬菌体组成。

欧洲Phagoburn研究的负责人Resch说,管理机构在批准进入临床实验前,需要知道如何监管这种快速进化的物种。他希望噬菌体疗法能参考季节性流感疫苗的管理模式,季节性流感每年都会出现新的变种。

Resch说,既然愿意给Phagoburn投资520万美元,从事实上已经说明欧盟希望采用这种方法。今年9月,法国、比利时和荷兰的科学家将招募220名感染大肠杆菌和绿脓杆菌的烧伤患者,对这些患者将使用法国毕达哥拉斯医药公司提供的噬菌体进行治疗。这些噬菌体是从下水道和河水等污水中分离,通过对病原细菌杀伤力筛选出1000多株。为减少耐受的几率,这些患者将接受超过12种不同(感染)类型的噬菌体鸡尾酒,如果这种方法失败,患者将立刻接受传统抗生素治疗。

虽然政府机构已经开始关注噬菌体疗法,但医药公司似乎不感兴趣。主要原因是这种疗法已经出现将近100年历史,医药公司很难获得知识产权带来的利润,难以收回投资。Young说,2013年美国最高法院不同意授予天然基因专利的裁定也适用于这种从自然界分离的噬菌体。法国毕达哥拉斯医药公司总裁Jérôme Gabard说,他们公司寄希望于这种针对特定细菌设计的噬菌体精确配伍可以获得专利保护。

理论上,工程噬菌体可以获得专利。上个月美国微生物大会上, MIT合成生物学家Timothy Lu团队的科学家介绍了使用 DNA编程技术CRISPR构建的工程噬菌体能特异性感染并杀死耐药菌。这种噬菌体通过RNA片段导入存在耐药DNA序列的目标细菌。如果细菌含有耐药DNA序列,RNA就可以和这种序列结合,并结合Cas9酶,切割细菌DNA,并杀死细菌。研究结果发现,这种工程噬菌体能将99%包含特定耐药DNA序列的大肠杆菌选择性杀死,不影响其他不包含特定耐药DNA序列的大肠杆菌。这种工程噬菌体能提高感染包含特定耐药DNA序列的大肠杆菌的蠕虫幼虫存活率。现在正在开展用这种工程噬菌体对抗小鼠感染耐药大肠杆菌的研究。

Gabard并不希望用噬菌体替代抗生素,但他说,管理机构应该同意那些用抗生素治疗失败的患者采用噬菌体治疗。用抗生素治疗失败的患者也应该提出这种要求。Kutateladze说,越来越多欧洲患者到格鲁吉亚去接受噬菌体治疗。欧洲一些国家的医生也把患者的样本送到格鲁吉亚Eliava 研究所,然后Eliava 研究所再把制备好的特定噬菌体鸡尾酒送到欧洲。

科学家正在满怀兴致地观察Phagoburn研究,希望能通过这一研究推动噬菌体疗法的临床应用。

扩展阅读

噬菌体依附细菌生存,在细菌宿主体内繁殖并裂解细菌,作为传统化学治疗的替代正在受到关注。不只在一般治疗上,在远离地球的孤独旅程中,我们也可以考虑用噬菌体作为治疗方法之一。噬菌体疗法有以下几方面的潜在优势:

  1.每种噬菌体只攻击非常有限的几种细菌,并且几乎是特异性地针对一种细菌,因此,它们能靶向特异致病的细菌,而对宿主体内正常菌群没有影响;

  2.噬菌体容易生长和纯化;

  3.噬菌体是“活药”,在靶细菌群扩散时其数量会增加,因此可小剂量给药;

  4.噬菌体没有毒性,它们只侵犯细菌而不侵犯人体细胞;

  5.它们有自限性,一旦靶细菌群被消灭,其数量将锐减;但噬菌体是外来蛋白和核酸的组装体,通过血液循环给药时,会引起免疫反应,因此主要考虑用于非全身性感染,如伤口、脓肿以及胃肠道、皮肤和肺部感染。

 

 



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