六、氢气医学效应的可能机制

氢气生物学效应的本质目前并不十分清楚，虽然大量研究，尤其是动物实验研究结果表明，氢气具有抗氧化、抗炎症、抗细胞凋亡、抗过敏好刺激能量代谢的作用，这些作用之间的关系也不十分明确。可能的情况是抗氧化作为基础效应，其他效应都是在抗氧化的基础上产生的。关于氢气生物学效应的机制，目前仍有许多问题等待回答。虽然氢气明显具有调节多种基因表达和影响信号蛋白磷酸化的作用，但氢气产生这些效应的基础仍不能确定。

（一）直接中和强毒性自由基

这个就是选择性抗氧化，是太田小组2007年第一篇氢气对抗脑缺血再灌注损伤研究中提出的观点，也是目前氢气生物学效应研究最公认的效应基础。理论上，氢气相对不活跃，可以和羟基自由基等强反应活性自由基发生反应，但是羟自由基是自然界中氧化作用几乎最强的自由基，几乎所有有机物都能和这个自由基发生反应，那么只一个混合多种可能反应物的生物体系中，氢气只能和羟自由基反应，不能代表羟自由基只和氢气反应。这道理十分显然。当然，我们的解释是氢气自身具有的优势，就是这种气体强大的扩散性，以及在细胞和整体动物中的间接证据。例如在视网膜缺血再灌注损伤和辐射性睾丸损伤模型中也先后证明对羟自由基效应产物的作用。不过，在没有获得直接证据前，这个观点只能是一种假说，需要更多研究来证明。

羟自由基是导致许多链式自由基反应的启动因素，一旦反应开始，会导致一系列反应产物，导致分子结构破坏，引起氧化损伤。当这种反应发生在含水少的脂类物质，例如细胞膜内时，许多抗氧化物质难以产生保护效应。氢气的脂溶性比水溶性更高，因此在对抗脂质过氧化损伤方面具有更大优势。代表脂质过氧化损伤指标如4-HNE、MDA在多种动物模型中都证明可受到氢气的明显抑制。羟自由基被认为是破坏DNA产生8-OHdG的原因，氢气治疗后8-OHdG明显降低提示氢气可对抗羟自由基破坏DNA的效应。

除缺乏直接证据外，由于氢气溶解度比较低，是否具有产生抗氧化的作用浓度也一直存在疑问。

（二）抑制亚硝酸阴离子调节基因表达

亚硝酸阴离子不仅是强毒性自由基，也同时具有信号作用，氢气和亚硝酸阴离子能发生中和反应，也就有可能影响到相关信号及基因表达。硝酸阴离子可将酪氨酸残基转化为硝基酪氨酸。许多研究包括类风湿患者治疗中都发现氢气能有效降低硝基酪氨酸水平。许多转录因子的具有硝基化调节，而这些调节的关键因素就是亚硝酸阴离子。氢气是否具有这种的效应，目前没有直接证据。

（三）间接影响氧化应激相关基因表达

由于氢气能直接中和有毒自由基，对具有信号调节作用的重要活性氧，如过氧化氢、一氧化氮和超氧阴离子没有影响，当进行氢气治疗疾病时候，往往各种活性氧都会增加，因此氢气能在减小氧化损伤的同时，保留活性氧的信号作用。由于这种效应并不是氢气自身的效应，所以说是间接调节作用。

大量研究发现，氢气治疗时，许多氧化应激相关基因和蛋白如HO-1、SOD和髓过氧化物酶都会增加。Nrf2是各种抗氧化酶的关键转录调节因子，氧化应激是体内激活Nrf2的关键调节因子。有研究发现，氢气呼吸对抗氧气的肺毒性损伤，同时HO-1表达增加，当Nrf2基因被敲除后，HO-1表达降低，氢气的保护效应消失。我们的研究发现，Nrf2也是氢气保护脑缺血再灌注损伤的关键效应分子。

（四）对炎症和激素的调节作用

大量研究表明，氢气对各类炎症性疾病具有治疗作用，对多种炎症因子的表达具有明显影响。受到氢气影响的炎症因子和相关信号分子包括NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、CCL2、INF-γ、ICAM-1、PGE2、PGE2和HMGB-1等。

研究发现，氢水对肥胖和代谢相关指标也可产生影响，对相关基因表达的分析表明一种肝脏分泌的激素FGF21参与氢气对抗肥胖的作用。氢水也可以影响胃细胞分泌饥饿素，饥饿素是生长激素分泌促进因子，具有很强的神经保护作用。使用饥饿素阻断剂能消除氢气的神经保护作用，提示饥饿素是氢气生物学效应的关键效应分子(Matsumoto et al., 2013).。

（五）其他基因

氢气对细胞凋亡相关基因也有影响，能抑制促凋亡蛋白表达，促进抗凋亡蛋白表达，从而发挥抗凋亡作用。不过氢气对血管增生则会发挥促凋亡作用，出现这种完全相反的效应提示这些分子可能不是氢气的直接效应分子。另外，氢气对金属蛋白酶脑源性神经生长因子、细胞粘附分子等也具有调节作用。

（六）氢气的信号调节作用

目前的研究证据还不能确定氢气为气体信号分子。但是发现许多关键细胞内信号分子受到氢气的影响，例如FcεRI相关Lyn、ASK1、JNK、IκB、MEK、p38、ERK、JNK。但是这些影响都是在疾病条件下，有可能是通过减少目标组织损伤产生的伴随效应。