氢气生物学研究进展（2014年版）

孙学军 2014年5月1日

一、概述

长期以来，氢气被作为一种生理性惰性气体，应用于潜水医学研究，可以被潜水员高浓度呼吸，除轻微麻醉作用外，不会产生任何毒性效应。过去认为，氢气由于在常温下化学活性很弱，一定不会象关键生物活性气体如氧气、二氧化碳、一氧化氮一样能产生显著的生理效应。但另一方面，氢气也应该属于生物分子，大量藻类和细菌能够产生氢气，也有一些细菌如产甲烷菌能利用氢气产生能量并合成甲烷。低等生物产生和利用氢气的关键蛋白分子是含有铁等金属离子和硫的氢化酶，但是由于高等生物不具有可产生和利用氢气的氢化酶，因此推测高等生物不能产生和利用氢气，进一步推测氢气不可能产生生物学效应。

FritschJ, Lenz O, Friedrich B. Structure, function and biosynthesis of O2-toleranthydrogenases[J]. Nature Reviews Microbiology, 2013, 11(2): 106-114.

2007年，日本学者率先证明氢气可通过选择性中和强毒性活性氧，减少氧化损伤，对脑缺血再灌注损伤具有治疗作用。随后，这一奇异效应引起了国际上的广泛关注，大量探讨氢气治疗各类疾病的研究论文不断涌现。并进一步发现氢气不仅能抗氧化，而且具有抗炎症、抗细胞凋亡、抗过敏和促进能量代谢等方面的效应。至今已经超过300篇相关论文发表。除大量细胞学和动物实验研究外，已经有10余篇临床研究论文发表，给这一领域的临床应用奠定了初步基础和方向。

二、活性氧的生理和病理效应

（一）活性氧的生理作用

人们早期主要把活性氧和氧化应激作为有害物质和反应看待，但随着研究的深入，人们逐渐认识到，活性氧和氧化应激不仅是正常生命过程中的必然现象，而且是必要条件，没有活性氧和氧化应激，细胞并不能发挥正常功能。最近著名DNA之父诺贝尔医学奖获得者沃森尤其强调氧化和活性氧的重要性，其实关于活性氧的功能在自由基生物学领域属于公认的认识，活性氧不仅具有生理作用，而且具有重要的生理作用，其中最典型的生理性活性氧就是众所周知的一氧化氮了。

细胞内含量最高的活性氧过氧化氢就是许多炎症因子、胰岛素、生长因子以及许多细胞内信号分子如AP-1、JNK、p53 和NF-κB发挥正常功能的必需条件。许多信号分子蛋白的半胱氨酸残基受到氧化修饰后可以影响磷酸化水平。Stowe, David F., and Amadou KS Camara."Mitochondrial reactive oxygen species production in excitable cells:modulators of mitochondrial and cell function." Antioxidants &redox signaling 11.6 (2009): 1373-1414.

蛋白功能的氧化调节是活性氧作为信号分子的重要物质基础。活性氧的信号作用几乎在所有器官都可发现。Collins, Yvonne, et al. "Mitochondrial redoxsignalling at a glance." Journal of cell science 125.4 (2012): 801-806.

另外，活性氧和氧化应激也可反馈正向调节抗氧化酶表达，这些抗氧化酶活性增加可提高细胞中和活性氧的能力。细胞内最重要的氧化抗氧化调节系统是Nrf2系统，Nrf2是一种转录因子，控制解毒和抗氧化酶的基因表达，正常情况下，这种蛋白和Keap1蛋白结合，但细胞内氧化应激水平提高或活性氧增加时，Nrf2和Keap1蛋白分离后进入细胞核发挥转录作用。Atia, Ahmed, and Azman Abdullah. "Review ofNRF2-regulated genes induced in response to antioxidants." InternationalJournal of Medical Research & Health Sciences 3.2 (2014): 428-435.

另外，过氧化氢等活性氧也是细胞分化、免疫反应、细胞坏死、自噬、细胞凋亡等过程的关键调节因子。

（二）活性氧的病理效应

超氧阴离子是细胞内活性氧的源头，超氧阴离子产生方式有多种，最常见的方式包括电子传递链的电子泄漏，导致氧气不完全还原。超氧阴离子难以自由跨越细胞膜，容易在细胞局部聚集引起氧化损伤，但细胞内存在大量SOD能将超氧阴离子催化为过氧化氢，由于细胞内SOD含量丰富，造成细胞内过氧化氢成为细胞内含量最高的活性氧。过氧化氢是脂溶性物质，能自由跨越细胞膜，因此产生后很容易扩散，不会造成局部聚集，这也是SOD抗氧化的重要原因之一。细胞内也存在过氧化氢酶，可将过氧化氢催化为水和氧气。在炎症、缺氧、中毒等情况下，细胞内金属离子如铁，从结合状态游离，可以和过氧化氢反应产生具有强毒性的羟自由基。此外，放射线可以直接作用于水，将水电离成羟自由基。炎症细胞内超氧阴离子和一氧化氮也可以直接反应产生亚硝酸阴离子。羟自由基和亚硝酸阴离子是体内活性最强的活性氧，是导致氧化损伤的关键因子。

NADPH氧化酶、细胞色素p450、脂氧合酶、环氧合酶和黄嘌呤氧化酶也可以产生超氧阴离子。活性氧在体内不断产生，体内也存在可以中和和降解这些活性氧的抗氧化系统，两者平衡维持一定的活性氧水平，这正是需氧生物的共同特征。在吸烟、空气污染、紫外线、剧烈运动或生理精神过度应激情况，导致活性氧产生过多，超过体内抗氧化能力，就会导致活性氧水平升高，最终导致氧化损伤。这种情况就是氧化应激。在许多情况下，如炎症、缺血再灌注、器官移植、外伤等情况下，机体就很容易发生急性氧化应激。大量研究表明，慢性氧化和许多疾病关系密切，这些疾病包括糖尿病、动脉硬化、慢性炎症和神经退行性疾病。

虽然抗氧化治疗氧化损伤相关疾病曾经被寄予厚望，但抗氧化剂并没有获得预期的理想效果，甚至补充抗氧化剂曾被用于预防癌症、心肌梗塞、动脉硬化，但最终结果发现会增加死亡率。考虑到活性氧自身的生理效应，或者抗氧化治疗打破了体内氧化还原平衡，才导致一些负面效应。由于氧化损伤作为许多疾病的基础并没有疑问，因此寻找更理想的抗氧化物质和方法，在不打破氧化还原平衡的基础上具有抗氧化效应才应该是理想的抗氧化物质，也是这一领域希望实现的目标。或者说这种理想的抗氧化物质不应该影响具有信号和生理效应的活性氧如过氧化氢，而只针对有毒自由基如羟自由基具有清除作用。

研究证据发现，氢气就是这样一种理想的抗氧化物质。

本文根据太田成男教授最新综述整理。这是太田教授对7年前发表在《自然医学》杂志上的奠基性研究论文的一次系统回顾。这里只介绍背景部分。后续精彩内容将包括全面介绍动物实验和临床研究结果。文中提到的关键文献可部分提供全文，欢迎索取。

（突然想到，看文献到底到那种程度为好？个人认为如果从熟练程度考虑，你会发现这个领域的综述文章几乎没有内容你不了解。读起来几乎没有任何新信息，就差不多了。）