RNAi技术在2006诺贝尔生理及医学奖，但在临床应用方面遭遇了挫折，不过现在这一技术似乎重新焕发生机，一些小型生物技术公司相继成功解决了药物输送的方法，初步的临床研究结果也鼓舞人心。

去年11月，剑桥Alnylam制药公司宣布RNAi药物成功治疗肝脏神经毒性蛋白。这极大地激励了生物技术公司对这一技术的热情，年内150多项临床研究相继开展，已经投入近10亿美元开发RNAi药物。Alnylam CEO John Maraganore乐观地预测RNAi药物进入临床应用将很快成为现实。

德国生物技术分析家RNAi技术写作博主Dirk Haussecker认为，开发RNAi药物主要面临2个方面的挑战。一是如何把这种小分子在正确时间输送到正确细胞，另一个是目前这些公司只局限于肝脏相关疾病。利用肝细胞能从血液摄取大分子的天然功能，过去人们一直担心这类药物的商业价值，但最近2年的临床研究结果排除了这一担心。

不过有人担心，现在推行这种技术仍为时过早，主要是因为临床研究结果有限，而且对潜在副作用仍不了解。2010年后，许多大型药物公司放弃了开发RNAi药物。4月14日，考虑到药物输送等技术困难和治疗范围狭窄，诺华公司将大大压缩开发RNAi药物的研究项目。

RNAi是1998年被美国2名遗传学家Andrew Fire和Craig Mello首先发现的。RNAi是在研究秀丽新小杆线虫反义RNA过程中发现的，由dsRNA介导的同源RNA降解过程。1995年，Guo等发现注射正义RNA和反义RNA均能有效并特异性地抑制秀丽新小杆线虫par-1基因的表达，该结果不能使用反义RNA技术理论做出合理解释。直到1998年，Fire等证实Guo等发现的正义RNA抑制同源基因表达的现象是由于体外转录制备的RNA中污染了微量dsRNA而引发，并将这一现象命名为RNAi。2006年，Andrew Fire和Craig Mello由于在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖。

科学家很快提出，可以利用这一技术阻断突变的基因表达治疗疾病。但随后就遇到障碍，因为小分子RNA很难进入细胞内，第一个关于黄斑变性的关键临床试验，因为发现可致盲在2009年被中断。研究发现，小RNA能启动免疫反应导致细胞死亡。

因临床研究的失败RNAi治疗被许多公司放弃，但也有一些小公司坚持开展输送技术的研究。如加拿大Tekmira制药公司利用纳米脂质体技术。Alnylam公司开发的Patisiran用于治疗一种罕见病甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，Patisiran是用静脉注射纳米脂质体作为小RNA分子的载体。这种药物目的是减少肝脏内一种突变蛋白甲状腺素运载蛋白的产生，这种突变蛋白通过血液循环进入其他组织，引起神经损伤甚至死亡。

对29名患者的研究发现，Patisiran能显著减少（减少了96%）血液中甲状腺素运载蛋白的水平，该公司已经开始2017年前完成更大规模的临床研究。并计划开展自己的糖分子肝细胞受体导向药物输送系统的研究。

美国加州Arrowhead公司也开发了一种药物运输系统。利用一种高分子聚合物将RNA定向输送到目标细胞。这种技术也正在开展临床试验。

俄罗斯斯科我科沃科学院RNA中心主任，Alnylam的前经理Victor Kotelianski对这一技术持谨慎态度，他说，如果RNAi不能精确进入目标细胞，大规模临床研究将可能发现patisiran的副作用，现在研究虽然发现血液中目标蛋白水平下降，但没有证明给患者症状带来实际效果。

为什么大公司对这个技术没有兴趣？Haussecker认为这种技术目前并不注重临床上具体能治疗什么病，这不符合大型医药公司的定位。在诺华公司决定压缩RNAi药物开发研究以前，默克公司将小RNA项目以1.75亿整体转让给Alnylam，2006年启动这一项目时投入11亿美元。

OCTOBER 2006，US geneticists Andrew Fire and Craig Mello win Nobel prize for RNAi (RNA molecule pictured).

OCTOBER 2006，Merck pays US$1.1 billion for California-based RNAi pioneer Sirna Therapeutics.

MARCH 2009，OPKO Health of Miami, Florida, terminates phase III trial of RNAi therapy for macular degeneration.

NOVEMBER 2010，Swiss firm Roche ends RNAi research after 3 years and $500 million.

NOVEMBER 2013，Alnylam reports successful phase II trial of RNAi-based drug for liver-linked disease.

JANUARY 2014，Alnylam buys Sirna from Merck for $175 million.

APRIL 2014，Novartis shutters most RNAi research.

Maraganore先生对这一技术保持乐观，他认为这一技术和单克隆抗体技术类似，单克隆抗体技术现在已经在临床上广泛应用，开始也是由一些生物技术公司推动的，大公司并不擅长技术，小RNA将会重演这一历史。

http://www.nature.com/news/rna-interference-rebooted-1.15094