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新型糖尿病治疗靶分子NNMT 精选

已有 14019 次阅读 2014-4-10 17:40 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

烟碱N甲基转移酶(NNMT)利用S-腺苷甲硫胺酸作为甲基供体,是烟碱(维生素B3)的甲基化酶。在脂肪组织中NNMT表达水平很高,某些肿瘤、神经退行性疾病、肥胖和糖尿病患者的特定细胞中,这种酶表达显著增加。Barbara Kahn等今天《自然》发表的letter,报道了在肥胖和糖尿病小鼠脂肪和肝脏细胞中NNMT表达增加。将动物脂肪细胞中该基因敲除能保护高脂饮食诱导的肥胖和代谢性异常,可以纠正葡萄糖耐量异常和脂肪肝。抑制脂肪细胞NNMT,能提高能量代谢率,产生减肥效果。这些研究结果证明,烟碱N甲基转移酶是一种肥胖和糖尿病治疗的潜在靶分子。

过去研究发现,肥胖和二型糖尿病葡萄糖转运蛋白4表达在脂肪细胞选择性下降,脂肪细胞选择性基因敲除葡萄糖转运蛋白4可导致胰岛素敏感性下降,而脂肪细胞高表达葡萄糖转运蛋白4可以提高胰岛素敏感性。

最新研究利用DNA阵列分析发现,和对照动物相比,脂肪细胞选择性基因敲除葡萄糖转运蛋白4和高表达动物的白色脂肪组织内,烟碱N甲基转移酶(NNMT)是表达区别最显著的基因。NAD+是细胞内形成影响能量代谢的氧化还原状态最关键的成员分子,烟碱(维生素B3)是NAD+的前体。S-腺苷甲硫胺酸可给聚胺代谢提供丙胺,给组蛋白甲基化提供甲基。聚胺代谢包括合成、分解和分泌,是这些代谢途径的限速酶包括鸟氨酸脱羧酶、精胺亚-精胺N1乙酰转移酶和聚胺氧化酶,聚胺代谢在能量代谢中发挥重要作用。

研究发现,糖尿病和肥胖小鼠白色脂肪和肝细胞高表达NNMT,白色脂肪和肝细胞Nnmt基因敲除能,提高能量代谢率,预防高脂饮食诱导的肥胖。NNMT抑制可提高脂肪组织内S-腺苷甲硫胺酸和NAD+水平,提高鸟氨酸脱羧酶、精胺亚精胺N1乙酰转移酶的表达和活性。这些效应主要是通过NNMT对脂肪组织内组蛋白H3赖氨酸4甲基化作用产生。NNMT抑制可促进聚胺代谢,提高脂肪组织分泌和尿液内二乙酰精胺水平,二乙酰精胺是多胺代谢产物。抑制脂肪组织NNMT能提高耗氧量,这种耗氧量的增加依赖于鸟氨酸脱羧酶、精胺亚精胺N1乙酰转移酶和聚胺氧化酶。总之,研究证明NNMT是一种组蛋白甲基化酶、多氨代谢酶和NAD+依赖的SIRT1信号系统,是独特的有前景的肥胖和糖尿病治疗靶分子。

 



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