Ed Wiley是科罗拉多一名统计学家，主要从事大数据分析，但他的生活一直处于一种高度警戒状态。因为Wiley1997年被确诊为一型糖尿病，从此他开始了操心饮食、血糖水平和日常胰岛素补充方案的生活。Wiley发现糖尿病患者的胰岛素控制更象是艺术而不是科学，因为他总需要随着时间的推移对胰岛素进行不断调整。他2008年曾经说，我的胰岛素剂量总是搞不准确，因为他曾经多次因为低血糖而发生糖尿病惊厥，并产生了慢性功能障碍。

在内分泌学家建议下，他参加了一项新疫苗BHT-3021的临床试验，但BHT-3021和传统的疫苗不一样，因为这个疫苗的目的不是刺激免疫系统，而是试图抑制免疫反应，以降低或控制他的免疫系统对他胰腺中产生胰岛素的细胞进行攻击，这就是所谓的免疫耐受疗法。

抑制免疫的药物被广泛用于自身免疫性疾病的治疗，包括多发性硬化、类风湿关节炎和红斑狼疮。但是这种治疗方法有可能导致致命性感染，而且无法彻底解决问题。免疫耐受疗法和免疫抑制药物的策略完全不同，其目的是针对特异性免疫细胞，这种免疫细胞对某一特定抗原产生反应，例如Wiley的情况，就是免疫细胞针对他的胰岛素前体蛋白启动免疫反应。免疫抑制是针对整个免疫系统或部分免疫系统，而免疫耐受只针对一个抗原。斯坦福大学免疫学家Larry Steinman就是利用这个思路开发出BHT-3021。

该思路的策略被称为抗原特异性耐受，概念并不复杂。就是通过疫苗将免疫系统针对特定抗原的免疫反应关闭。但是临床研究一直没有获得有效的证据，数十种临床研究都以失败而告终。由于免疫系统的稳定和激活有非常精细的调节，这种免疫耐受方法甚至有导致疾病恶化的危险，15年前关于多发性硬化的研究就出现过这种情况。

BHT-3021是根据5个著名免疫学家提出的新概念开发的新型免疫耐受疫苗。前期临床研究显示对一型糖尿病和多发性硬化的效果鼓舞人心。

方法虽然不同，但基本原理一样，就是依靠身体识别自身成分和外来入侵物质的天然能力。当病毒细菌侵入身体，一些会被特殊细胞吞噬，这些细胞被称为抗原提呈细胞，这些来自细菌和病毒的成分被切割后呈送给T淋巴细胞，T淋巴细胞对这些抗原组织针对性免疫反应。T淋巴细胞通过分裂增殖，以放大这种效应。身体自身的细胞也不断死亡和更新，抗原提成细胞也负责对自身死亡细胞碎片的处理，但是这种处理会同时发出信号给T淋巴细胞，这时T淋巴细胞不会发生免疫攻击，因此可以维持自身细胞的安全。自身免疫性疾病，由于不知道的原因，这种保护机制失效，导致免疫系统对自身细胞攻击而产生相应疾病。这种新疫苗就是试图纠正这种紊乱，通过一定途径将特定安全自身抗原信息告诉免疫系统，以关闭这种异常的免疫反应。

大部分治疗性耐受疫苗是针对多发性硬化，这是免疫系统攻击中枢神经系统内髓鞘蛋白的自身免疫性疾病，髓鞘是保证神经电活动快速稳定传递的基础，受到破坏会导致各种神经系统功能障碍。美国西北大学免疫学家Stephen Miller就设计出一种治疗方法。苏黎世大学神经病学家Roland Martin和他一起2009年开始进行临床研究。他们首先从患者血液中分离白细胞，用化学方法连接7种髓鞘蛋白后给患者回输，这些细胞进入患者脾脏，细胞死亡后释放出抗原被抗原提呈细胞识别。ATX-MS-1467是用4种髓鞘蛋白短肽，将这些短肽给患者注射，然后被抗原提呈细胞识别，以解除T细胞的激活，或将他们转变为维持免疫耐受的细胞。波兰罗兹市大学Krzysztof Selmaj设计出通过患者皮肤缓慢渗透的类似疫苗。

斯坦福大学免疫学家Larry Steinman的治疗糖尿病的新疫苗是目标蛋白基因DNA（核酸疫苗）而不是短肽，方法采用肌肉注射。胰岛素前体在肌肉细胞内表达并分泌，被抗原提呈细胞识别并提呈给T淋巴细胞。这种反应不会强化免疫反应，而是引起耐受。至少这种治疗方法在150个患者身体的试验中显示出理想效果。

但是调节免疫系统的尝试非常危险，2006年德国的一项用抗体诱导免疫耐受的临床研究，就导致患者产生严整免疫反应而死亡。当然产生一些相反效应的原因可能和药物使用方法、剂量等因素有关。1998年关于短肽诱导免疫耐受治疗多发性硬化的临床研究中，因为8名患者中3名出现病情恶化而中断。失败的可能原因就是疫苗剂量过大导致。2009年一项612名患者的大规模临床研究证明短肽诱导免疫耐受治疗多发性硬化和安慰剂治疗没有统计学差异。这次失败的原因可能是抗原只用一种类型。

后来的研究接受了这些教训，逐渐采用多抗原诱导的策略，初步的临床研究证明这种效果比较确定。

Steinman的BHT-3021糖尿病疫苗安慰剂对照研究招募了80名患者，已经证明这种疫苗是安全的，一次注射就显示出明显的胰岛素分泌增加效果，同时攻击前胰岛素蛋白的T淋巴细胞数量下降。Wiley相信这种治疗方法有效，在12周的研究期间，他控制了胰岛素用量，尤其需要强调的是这种效果持续存在。

但是这个领域的日子并不好过，太多次的失败导致许多学者对这一策略彻底失去了信心，开始一些医药公司也不愿意承担研究风险，很难获得足够的研究经费支持。不过由于效果已经开始被证明，一些医药公司也开始关注和支持这个领域的研究。

总之，免疫耐受方法理论上应该可行，但要走的路仍很长，希望这个领域能获得真正的进展，给这些失望的自身免疫疾病患者带来新希望。

http://www.nature.com/news/immunology-a-tolerant-approach-1.14933