全面阅读沃森教授最近在的关于体育运动和氧化疗效的学术假说十分有必要。但看完以后，总觉得有一些遗憾，感觉他的观点和看法并不是那么全面周密。下面是根据他的文章进行的整理，希望大家可以提出各自的观点和看法。他主要围绕运动和糖尿病药物二甲双胍有相互对抗现象展开论述，其中的一个比较关键的基础是内质网氧化张力是保持蛋白多肽有足够的二硫键形成的重要微环境，那么抗氧化将会破坏这种关键环境，导致细胞功能不正常，胰岛素不能发挥正常效应。其中谈到三个重要信号分子，一个是体内抗氧化的关键分子Nrf2，另两个是炎症控制的NfkB和能量调节分子AMPK。表面似乎有道理，但这些论述怎么也算不上一篇上乘之作，更想一个固执的门外汉无奈的呐喊。最后他认为体育运动和思想锻炼对自己身体健康具有重要作用，这显然具有正面意义。今年他将在一位富豪的赞助下召开一次关于运动锻炼相关的7日学术会议。这也是比较有价值的活动，希望能通过这次会议让我们提高对运动锻炼的正确认识。

体育锻炼是保持健康的必要方式之一。然而我们并不清楚运动导致骨骼肌肉细胞产生过氧化氢怎么会预防和缓解糖尿病、痴呆、心血管病和一些肿瘤。有些研究发现，体育锻炼和一种糖尿病常用药物二甲双胍都能对上述疾病患者有好处，但仍不清楚具体作用机制。奇怪的是，最近研究发现，短期二甲双胍和体育锻炼联合使用反而不能提高胰岛素敏感性，二甲双胍能降低体育锻炼引起的氧化应激（关键文献）。为什么二甲双胍和体育锻炼具有相反的生理效应（氧化对还原）？动物实验给出了问题的答案，这是因为二甲双胍能提高Nrf2的基因表达，Nrf2是一种转录因子，其目标基因大部分都是具有抗氧化作用或抗氧化物质合成的酶。

沃森提出，糖尿病、痴呆、心血管疾病和一些癌症的一个重要原因是细胞内质网蛋白质二硫键产生不足。体育锻炼能产生大量活性氧，提高氧化张力，促进内质网蛋白质半胱氨酸结合产生二硫键。二硫键是蛋白质三维结构形成和生物活性的重要基础（不能绝对化，也许是导致蛋白质功能下降的原因）。沃森2013年阅读德国学者2009年的研究报告，该研究发现，服用生理剂量的维生素C和E能消除体育运动的胰岛素敏感性增强和血糖控制效应（也有类似的抗氧化物质存在类似效应的研究）。这是促使提出二型糖尿病的分子基础是由于还原过度的观点的主要依据。也有研究发现一些罕见抗氧化硒蛋白基因缺陷患者体内氧化过度能提高胰岛素活性。这类患者往往存在皮肤氧化损伤的问题，但即使患者合并肥胖也不容易发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是二型糖尿病的典型改变，也许氧化不足是导致胰岛素功能下降的关键因素。（这里只围绕胰岛素分子的氧化调节论述胰岛素抵抗问题，并不全面，胰岛素抵抗确实是糖尿病的重要表现，但胰岛素分子绝对不是全部故事，胰岛素受体和受体后信号也具有重要作用）。

关于氧化促进胰岛素在关键组织中的敏感性的具体作用机制目前仍不清楚。但是过去10年许多研究报道，胰岛素抵抗的啮齿动物细胞内质网囊泡中包含高比例的未折叠多肽，这些异常多肽和正常多肽的区别是二硫键较少。和其他细胞器一般是还原环境不同，内质网需要氧化张力协助二硫键的形成。大多数蛋白依靠范德华力和氢键形成三维结构，有1/3的蛋白依靠二硫键协助。为什么只有膜结合蛋白和分泌蛋白需要二硫键协助仍是未解之谜。虽然我们不了解二硫键减少和那些疾病存在关系，但对内质网中辅助二硫键形成的酶反应过程已经逐渐清晰。已经发现有两类结果不同的巯基氧化还原酶参与这个过程。蛋白二硫键异构酶能直接把二硫键插入目标多肽，而自身因为被还原无法继续催化其他目标二硫键产生，二硫键氧化酶Ero1可以将还原型蛋白二硫键异构酶氧化激活。Ero1含有黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），Ero1被还原型蛋白二硫键异构酶还原后也失去活性，氧气分子可以将Ero1氧化激活，并产生过氧化氢。

确定了这些巯基氧化还原酶后，科学家开始探索糖尿病患者二硫键对蛋白折叠的影响。2005年，匈牙利生化学家Gabor Nardaii等研究发现，二型糖尿病大鼠体内蛋白二硫键异构酶有更多还原型巯基，而Ero1则具有更多二硫键。结果显示，糖尿病动物体内具有更强的还原张力。当然目前仍没有人类患者的类似结果。

二甲双胍似乎可对抗糖尿病患者体育锻炼的效果。这显然的异常现象需要合理解释。AMP依赖的蛋白激酶AMPK是一种重要的细胞代谢应激效应分子，二甲双胍能间接激活AMPK。二甲双胍的主要靶分子是线粒体电子传递系统中的复合物I，二甲双胍和复合物I结合可以下调30%的电子传递和ATP产生。ATP产生下降AMP浓度增加可迅速导致AMPK被激活。（显然这里的二甲双胍也类似一种应激）

AMPK作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程，其活性受AMP/ATP比值调控。任何导致AMP/ATP比值升高的因素如代谢产物、氧化应激、缺血缺氧等均可激活AMPK在生理条件下，真核细胞内AMP的含量极低，AMP/ATP约为1/100，AMPK处于无活性状态。当细胞处于缺血缺氧、能量消耗等应激状态时，AMP/ATP比值升高，促使AMPKα亚基172位苏氨酸磷酸化或直接通过变构而激活AMPK，从而开启AMPK激酶系统，导致消耗ATP的路径关闭和ATP再生途径开启，故AMPK又被称为“细胞能量监测器”。AMPK一旦激活，ATP消耗的途径如脂肪、胆固醇、蛋白质的合成等将被关闭，而ATP生成的途径如脂肪的氧化和糖酵解途径等将被开启。AMPK的作用是在细胞能量代谢不足时将细胞功能迅速将建设发展（合成）切换为能量生产状态。如果这个系统功能下降，细胞就很容易因为营养缺乏而受伤害。

二甲双胍的更多作用机制逐渐被认识。Kevin Struhl等发现二甲双胍能阻断转录因子NFkB的合成，NFkB是控制多种炎症因子合成的关键分子，提示二甲双胍能通过抑制NFkB途径控制炎症反应。但是如果二甲双胍用在炎症信号启动后，这种控制炎症的效应就无法发挥。同样重要的是，二甲双胍能促进另一个转录因子Nrf2的合成，Nrf2是抗氧化系统的总司令，是各类抗氧化酶的控制枢纽，这些酶能有效清除细胞内外的活性氧，阻止巨噬细胞对其他细胞的杀伤作用。失去控制的巨噬细胞能引起胰腺b细胞凋亡，也能导致海马神经细胞被破坏。

炎症反应是胰岛素抵抗的核心原因，沃森假设二型糖尿病则是由于二硫键形成不足导致蛋白折叠缺陷和结构无法形成的继发性表现。体育锻炼能促进活性氧产生，活性氧能促进二硫键形成，这是体育锻炼所以能治疗糖尿病的关键。这种作用和炎症控制并没有直接关系。体育运动而不是二甲双胍，已经被许多糖尿病社团作为最有效的一线降糖手段。

胰岛素不仅对代谢性组织能量代谢有调节作用，对中枢神经系统的学习记忆功能的维持也十分重要。因此，二型糖尿病患者比较容易出现痴呆也是这个原因。痴呆是一种进行性疾病，老年性痴呆患者的海马神经细胞内的内质网中，未折叠蛋白大量积聚，这些细胞很容易发生凋亡。如果能早期诊断，经过常规体育运动就可以逆转学习记忆功能的下降（不诊断也可以大家一起用）。体育锻炼对预防老年性痴呆发展的干预效果应该是今天医学研究的重点内容。当然评价二甲双胍对老年性痴呆进展的效果也有必要。

恶性肿瘤方面也存在类似研究，当肝脏细胞AMPK不能被激酶磷酸化激活时，二甲双胍能有效杀死肿瘤细胞。至少可提出这样的假设，失去p53表达能力的肿瘤细胞对二甲双胍更敏感，p53基因缺失细胞更容易因为营养剥夺发生凋亡。围绕这一些问题，或许能找到可阻断p53 或AMPK的抗肿瘤药物。

利用体育运动治疗二型糖尿病的最佳方式，目前仍不十分了解。是否提高心率是产生疗效的必要条件？最佳运动时间是10分钟，还是30分钟？至少运动多长时间多大运动强度才能产生足够量的活性氧？运动产生的活性氧如何超过Nrf2内源性抗氧化系统的清除？维生素C和维生素E经常被用于促进运动成绩，但几乎所有的研究都没有阳性结果。许多抗氧化补充剂都可能会导致细胞内活性氧的降低，这有可能会导致正常二硫键的的形成。

在当前崇尚高精尖医学研究的年代，开展这种运动疗法的研究十分困难。对这类研究可能需要一位仁慈的亿万富翁鼎立赞助，这样的研究对所有人都有好处。幸运的是，有一位超级运动明星 理查德·布兰森爵士支持我的建议，并将资助我们在冷泉港实验室召开为期7天的学术会议，这次会议将重点探讨运动科学的具体细节和价值。第一次会议将在2014年上半年召开，关于智力体操（mental exercise智力体操）效应的定量化研究会会需要大量研究经费(I am not alone in wanting reliable evidence to confirm the oftheard assertion about the brain: “use it or lose it”.)

沃森认为，所以自己能在85岁保持全日工作状态，可能得宜于日常的体育锻炼(singles tennis)，但更可能是因为始终坚持的智力体操和来自父母的健康基因。明确这些因素的相对重要性不久将成为可能。