许多时候，药物研究不讲道理，只是考虑效果和副作用，只要副作用可以接受，能发挥治疗作用，即使不知道这种药物作用的分子原理，仍可以进入临床。这里介绍一个药物反应停的情况，因为最进有人发现这种药物导致新生儿畸形的作用和治疗肿瘤的作用原理不一样，这对于将来继续对这类药物的改造提供了很重要的线索。

1961年10月，在原西德妇产科医生的一次学术会议上，有3位医师分别报告发现有数千名新生儿发生畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接长在躯干上，样子像海豹，故称为海豹肢畸形或海豹儿。随后相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本等国相继被发现，海豹儿畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。

造成婴儿海豹肢畸形的罪魁祸首是妇女怀孕初期服用反应停所致。反应停是酞胺哌啶酮的商品药名，1953年在德国首先被合成，作为镇静剂用于临床，多用于孕妇妊娠早期止吐。

1961年，反应停停止生产。各国停止使用反应停后，海豹儿再也没有出现。在美国，由于使用反应停很少，海豹儿也只有数例出现。

不过这个药物后来发现具有治疗肿瘤，特别是治疗多发性骨髓瘤和B细胞肿瘤等的作用，并在2005年先后获得美国和欧洲医药当局批准用于临床肿瘤治疗。不过，关于该药物，人们一直没有弄清楚的一个道理是，这种药物导致胎儿畸形和治疗肿瘤是否通过同样的作用原理？最新美国学者发表在《科学》一篇论文，他们采用定量蛋白质组学技术，发现lenalidomide可以导致两个淋巴细胞转录因子被选择性泛素化和降解。

    这两个转录因子分别是IKZF1和IKZF3（他们是一种具有锌指结构的转录因子蛋白，在淋巴细胞的分化和发育过程中起着重要的调控作用。），该泛素作用是被泛素连接酶CRBN-CRL4介导。转录因子IKZF1和IKZF3是导致多发性骨髓瘤发生的重要分子。IKZF3一个氨基酸发生突变，就可以使对抗lenalidomide诱导的IKZF3泛素化降解，避免多发性骨髓瘤细胞生长被抑制。同时他们发现lenalidomide诱导T细胞产生白细胞介素2的作用是因为IKZF1和IKZF3的降解。这些新发现揭示了lenalidomide治疗肿瘤的一种新机制，将给人们研究开发更具有选择性治疗这类肿瘤的药物提供了新的研究方向。

http://www.sciencemag.org/content/343/6168/301