《自然》杂志每周一期，周四发行，在这个杂志上发表一篇文章，哪怕是一篇Letter都十分困难，发表一篇article就显得更可贵了。今天《自然》有一篇来自日本学者的研究论著，发现一种可以同时作用于AdipoR两类受体的小分子物质，研究发现这种小分子物质。

肥胖和肥胖相关疾病，如糖尿病、代谢综合征和心血管疾病是现代社会的重要健康问题，因此研究肥胖和肥胖相关疾病一直受到学者的广泛重视，中国已经进入老年和肥胖社会，肥胖和肥胖相关疾病也受到我国学者的重视。

脂联素脂联素（Adiponectin，也称为Acrp3）是一种脂肪细胞因子，它通过激活（肌肉和肝脏）AMPK和PPAR-α两种途径，提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，以及抑制肝葡萄糖生成，对葡萄糖和脂代谢起正调控作用。脂联素缺乏常与肥胖相关联，并与胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和血脂异常密切相关1,2。在过去的15年里，科学家们开展了大量的研究，以确定脂联素的作用机制。2003年，Yamauchi等鉴定了两个脂联素受体-Adipo R1和Adipo R2，后来他们对这两个受体的信号传导过程进行了深入研究。对人体的研究发现，脂联素水平能预示II型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。脂联素是一种治疗糖尿病等肥胖相关疾病的理想候选药物，不过由于脂联素属于蛋白分子，无法通过口服的方法给药，科学家一直希望能找到可以口服的小分子替代药物。今天〈〈自然〉〉报道的正是这样一种小分子化合物。

在这一研究中，日本学者首先用可以表达AdipoR的C2C12细胞,将APMK为靶点,干扰RNA为工具,对26万个化合物进行筛选,最后筛选到一组小分子AdipoR激动剂，随后发现口服后仍可以保留生物活性。其中一个分子AdipoRon，具有同时作用于AdipoR1和AdipoR2两个受体的活性（体外实验），小分子AdipoRon可以激活肌肉肝脏细胞内AMPK和PPAR-α通路，减弱高脂饮食导致的动物胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、提高动物抗氧化能力和减少氧化损伤。将动物AdipoR1和AdipoR2两个受体的基因同时敲除，则上述作用完全消失。另外，AdipoRon对遗传性肥胖db/db动物糖尿病有治疗作用，能延长高脂饮食db/db动物的寿命。因此，这种小分子化合物有希望成为治疗肥胖相关疾病的新型药物。

A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity.pdf

http://www.nature.com/nature/journal/v503/n7477/full/nature12656.html

我的阅读感想:

最近阅读<自然>的论文, 感觉论著和letter越来越类似, 整个文章以结果为主线进行描述, 给人以思路清楚, 论述简单, 几乎没有一句废话.阅读这样的文章, 真有一种痛快淋漓的感觉. 需要一个习惯的过程, 许多人觉得看文章最后能把相关的背景介绍清楚, 这其实没有必要, 特别是现在的信息交换如此频繁如此快捷的大背景下, 提供干货才是科学交流最理想的模式. 赞叹<自然>, 真可谓有引领学术发展的大期刊的魄力.