非酒精性脂肪肝(NAFLD)又称非酒精性脂肪性肝病、假性酒精性肝病。是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。近年来NAFLD的发病率呈明显的上升趋势，已成为发达国家第一大慢性肝病及肝功能异常的首要病因，普通成年人NAFLD患病率为17%～33%。

导致非酒精性脂肪肝病因很多，不仅有遗传因素，也有环境代谢应激因素。代谢性因素如糖尿病、胰岛素抵抗综合征、高脂血症、妊娠、皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、高尿酸血症等。营养性因素包括营养过剩性脂肪肝及各种原因导致的营养不良性脂肪肝。也有药物、理化、精神和生物因素。

非酒精性脂肪肝病的发病机制主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂代谢紊乱。其中氧化应激在其中发挥核心和关键作用。

研究表明，几乎所有的非酒精性脂肪肝患者都存在周围组织和肝脏的胰岛素抵抗，而且不一定伴有糖耐量异常或肥胖，但胰岛素抵抗的严重程度与非酒精性脂肪肝的病情进展相关。

氧化应激引起的改变可能在非酒精性脂肪肝中起核心作用。氧应激在脂肪储积的肝脏中增强，反应性氧产物随非酒精性脂肪肝加重而增多。脂质过氧化在非酒精性脂肪肝中广泛存在。因此，氧应激在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用不可忽视。胰岛素抵抗与腹内型肥胖可使血清游离脂肪酸增多，肝脏对游离脂肪酸摄取的增加使线粒体β氧化速度代偿性增加，进而增加反应性氧产物的产出。反应性氧产物与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化，而产生的脂质过氧化产物又可改变线粒体DNA，抑制呼吸链的电子传递，进一步增加反应性氧产物和脂质过氧化产物的生成，形成一个恶性循环。另一个反应性氧产物产生的场所是微粒体，游离脂肪酸是CYP450-2E1的诱导剂，后者在反应性氧产物和脂质过氧化产物的产生过程中具有重要作用。脂肪酸在微粒体内氧化形成二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，产生短链酰基辅酶A和酰基辅酶A。酰基辅酶A可作为肝内脂肪酸氧化系统某些酶的配体，具有控制基因诱导的作用，也可促进肝内合成解链蛋白。解链蛋白可抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对“二次打击物”如内毒素或肿瘤坏死因子的易感性。

既然氧化应激是脂肪肝的核心问题，那么对抗氧化应激的手段就应该是治疗该疾病的重要手段，但不幸地是，许多抗氧化物质尽管在短期使用有一定作用，但长期使用的效果欠佳。对脑血管疾病并发症的预防和减少肿瘤发生基本无效。导致抗氧化治疗无效的可能原因是这些物质缺乏选择性抗氧化特征无法针对有毒自由基清除，也可能是打破了内源性抗氧化系统的平衡。而分子氢是一种选择性抗氧化物质，可针对性清除有毒自由基，并具有极强的扩散性，也不会打破内源性抗氧化系统平衡。甚至具有提高内源性抗氧化系统作用的可能。动物实验结果表明，长期饮用氢气水可以控制脂肪肝晚期的肝癌的发生。开展相应临床研究，特别作为生活方式干预高危人群十分必要。

参考文献

Takaki A, Kawai D, Yamamoto K. Multiple Hits, Including Oxidative Stress, as Pathogenesis and Treatment Target in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci. 2013 Oct 15;14(10):20704-28. doi: 10.3390/ijms141020704.

2013 Multiple Hits, Including Oxidative Stress, as Pathogenesis and Treatment Ta.pdf