2012年的诺贝尔医学生理学奖是关于ips研究的，日本学者山中伸弥关于ips研究也充满着传奇故事，作为整形外科医生的山中伸弥在从事这项研究中，采取的思路具有很大的创新性和故事性，首先要摆脱一种研究套路：单分子单通路还原性描述的局限。决定细胞从成熟到幼稚的逆转，或者说是细胞重新编程不可能是某一个分子，甚至某一条信号通路决定的，必须是一个网络功能，或者是集团作战，不过即使是集团作战，也应该存在几个具有核心地位的关键分子，在信号转导中，转录因子具有牵一发而动全身的作用，老山找准了思路，转录因子的数量就相对比较少了，目标选择是成功的关键，范围缩小是尽快实现目标的因素，虽然经受挫折，最终老山获得了成功，当时据说有不少实验室都瞄准这个思路竞争，不知道是智力因素，基础因素，或者是运气，最终的成功已经有定论。记得当时公开这个研究的时候，有个华人团队也是广受追捧。

作为技术策略，转基因毕竟存在一定风险和技术复杂性，其实人类长期使用的操作生物过程最最常见的方式是化学分子，而不是基因操作，例如我们使用的各种药物，化学分子是最多的类型，那么理论上，使用化学分子同样有可能实现基因操作类似的效果，而且毕竟许多转录因子都存在小分子阻断或激动剂。那么只要找到四种可以选择性激动那四个关键转录因子的小分子化学物质，就可以实现这个目标。现在来自中国北京的学者在这个思路上领域取得暂时的领先。说是暂时领先是因为解决了技术困难，但是距离实际应用仍需要走更多道路。例如，这些分子不一定就是最理想的分子。其实刚开始的时候他们只成功实现用7种化合物达到这一目的。4个分子只是在原来研究的基础上的优化（不过，看论文摘要仍是说7种小分子化合物，不知道后续报道为什么说4个？）。据说最困难的是针对oct3的激动，总是难以实现。不过最终他们取得了成功，实现了4分子诱导的目标。

也许有人想到另外存在一些思路，其实在信号传递中，存在两类方向相反的类型，就是开放和关闭（也许有更多类型），按照山先生的研究和现在的研究模式，是对4条通路进行选择性激活，不知道是否存在其他可以关闭或者抑制的转录通路，如果存在，也许只要关闭一或2条通路，也可以实现目标，当然最有可能的是关闭和激活1-2条通路可以实现目标，而且这种模式存在更复杂的模式。

采用化学药物操作，也有另外一个好处，就是使用这些药物进行在体操作，可以考虑使用这些药物诱导身体内的干细胞，达到治疗某些疾病的目的，但要确认这种方式是否有可能引起肿瘤的可能。

中国学者在国际上给人的最深印象是跟踪和模仿，其实跟踪和模仿也是有层次的不同，现在的情况是中国学者跟踪速度在加快，层次在提高。而且有非常多的改进和提高，跟踪和模仿是科学领域的主要模式，真正创新的东西是非常少的。只有规模和研究能力提高到足够层次，真正原创的东西才会出现，而且要往往思想或哲学领域的繁荣和跟进。

关于细胞编程，请看下文。

细胞重编程是指细胞内基因表达模式的改变，最终表现在细胞的生物学特性的改变，比如，分化的细胞去分化，或者是分化的细胞直接转分化。其包括细胞核移植技术和诱导多能干细胞技术：前者是将一个细胞核用显微注射的方法放进另一个细胞里去。例如，John B. Gurdon在1962年发现细胞分化是个可逆转的过程。在一个经典试验中，John B. Gurdon将青蛙的已分化肠道细胞细胞核植入青蛙卵细胞中，结果这个被重新组装的卵细胞发育为正常的蝌蚪。这表明，已分化细胞的DNA仍具备发育为正常青蛙所有组织细胞类型的全部信息；后者的出现在细胞重编程领域具有划时代意义，2006年日本京都大学在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了诱导多能干细胞的研究。他们把4种转录因子（Oct3、Sox2、c-Myc和Klf4）的基因重组到病毒载体上，然后引入小鼠成纤维细胞，发现可诱导其发生转化，产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。

关于中国学者化学诱导多能干细胞的相关报道：

7 月 18 日，中国科学家在美国《科学》杂志上报告说，他们用一种非常简单和更加安全的方法，将体细胞制成多潜能干细胞，并用这种细胞培育出多只健康的小鼠，其中一只叫“青青”的小鼠刚过完100天的生日。

研究人员说，这是一项革命性的研究成果，为未来细胞治疗甚至器官移植提供了理想的细胞来源，将极大地推动治疗性克隆的发展，即克隆组织和器官以用于疾病治疗。

哺乳动物细胞只有在胚胎早期发育阶段才具有分化为各种类型组织和器官的“多潜能性”，而随着生长发育成为成体细胞后会逐渐丧失这一功能。人类一直在寻找方法让已分化的成体细胞逆转，使之重新获得类似胚胎发育早期的“多潜能性”。

此前，通过借助卵母细胞进行细胞核移植或使用导入外源基因的方法，哺乳动物体细胞被证明可以进行“重编程”获得“多潜能性”，这两项技术共同获得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。

北京大学生命科学学院邓宏魁教授和赵扬博士带领的研究团队开展这项技术的方法更简单和安全，他们仅使用4个小分子化合物的组合对体细胞进行处理，就成功逆转其“发育时钟”，重新赋予体细胞“多潜能性”。

邓宏魁对新华社记者说：“使用这项技术，我们成功地将已特化的小鼠成体细胞诱导成为可以重新分化发育为心脏、肝脏、胰腺、皮肤、神经等多种组织和细胞类型的‘多潜能性’细胞，并将其命名为‘化学诱导的多潜能干细胞’。”

邓宏魁指出，这个新方法摆脱了以往技术手段对于卵母细胞和外源基因的依赖，避免重编程技术进一步应用所遭受的一些质疑，例如破坏胚胎或基因突变风险等。

在实验中，他们利用这种新方法，将成年小鼠的肺部成纤维细胞培育成一只叫“青青”的小鼠。邓宏魁说：“目前，‘青青’刚过完100天的生日，它发育良好，健康可爱，并且已有了它的‘孩子’。和以前用转基因的重编程技术得到小鼠相比，它可以不用再为外源癌症基因的重新激活等健康风险而感到担心。”

研究人员说，这项新技术让人惊奇的是，原本人们认为复杂而严密的分化发育过程竟然可以通过如此简单的方式实现逆转。更有意思的是，这条新途径的早期变化过程同低等动物再生的早期过程中所涉及的分子机制比较类似。

此外，这项研究成果还有助于人们更好地理解细胞命运决定和细胞命运转变的机制，使人类未来有可能通过使用小分子化合物的方法，直接在体内改变细胞命运。这样，治疗疾病所需要的细胞功能或许可以直接通过小分子化合物来重塑。

邓宏魁说：“如果这一目标得以实现，许多难以治疗的疾病将会得到全新的解决方案，整个再生医学领域也将会发生新的变革。”

以下为北京大学生命科学学院官方新闻稿：

这只名叫“贝贝”的嵌合小鼠的出生意味着用化学方法将成体细胞重编程得到的“多潜能干细胞”具有和“胚胎干细胞”同样的分化发育的能力。

这只名为“青青”的小鼠的“母亲”是用小分子化合物诱导得到的多潜能干细胞

这是一个嵌合的小鼠胚胎，几乎完全由“化学诱导的多潜能干细胞”来源的细胞（被用红色荧光标记）所构成

7 月18日，Science杂志（Science Express）刊登了北京大学生命科学学院邓宏魁教授和赵扬博士带领的研究团队在生命科学领域的一项革命性的研究成果——用小分子化合物诱导体细胞重编程为多潜能干细胞。该成果开辟了一条全新的实现体细胞重编程的途径，给未来应用再生医学治疗重大疾病带来了新的可能。

在这项研究中，邓宏魁团队仅使用四个小分子化合物的组合对体细胞进行处理就可以成功的逆转其“发育时钟”，实现体细胞的“重编程”。使用这项技术，他们成功的将已经特化的小鼠成体细胞诱导成为了可以重新分化发育为各种组织器官类型的“多潜能性”细胞，并将其命名为“化学诱导的多潜能干细胞（CiPS细胞）”。

哺乳动物细胞只有在胚胎的早期发育阶段具有分化为各种类型组织和器官的“多潜能性”，而随着生长发育成为成体细胞之后会逐渐丧失这一特性。人类一直在寻找方法让已分化的成体细胞逆转，使之重新获得类似胚胎发育早期的“多潜能性”，并将其重新定向分化成为有功能的细胞或器官，应用于治疗多种重大疾病。此前，通过借助卵母细胞进行细胞核移植或者使用导入外源基因的方法，哺乳动物体细胞被证明可以被进行“重编程”获得“多潜能性”，这两项技术共同获得了2012年诺贝尔生理医学奖。

邓宏魁团队的研究成果则开辟了一条全新途径，仅使用小分子化合物这样一个简单的手段就能够诱导体细胞的重编程。这个新方法摆脱了以往技术手段对于卵母细胞和外源基因的依赖，避免重编程技术进一步应用所遭受的一些质疑，例如破坏胚胎或基因突变风险等。这项成果提供了更加简单和安全有效的方式来重新赋予成体细胞 “多潜能性”，是体细胞重编程技术的一个飞跃，这为未来细胞治疗及人造器官提供了理想的细胞来源。

这项新技术让人惊奇的是，原本人们认为复杂而严密的分化发育过程竟然可以通过如此简单的方式实现逆转。为了明确化学诱导的体细胞重编程过程发生的机制，邓宏魁研究组还进一步研究了这一过程中的分子水平的路径。结果显示“化学诱导的体细胞重编程”的过程是一条有别于以往体细胞重编程方法的全新途径。更有意思的是，这条新途径的早期变化过程同低等动物再生的早期过程中所涉及的分子机制比较类似。

此外，这项研究成果还有助于我们更好地理解细胞命运决定和细胞命运转变的机制，使得人类未来有可能通过使用小分子化合物的方法直接在体内改变细胞的命运。如果这一目标得以实现，许多难以治疗的疾病将会得到全新的解决方案，整个再生医学领域也将会发生新的变革。

邓宏魁和赵扬是这一研究成果的共同通讯作者。邓宏魁教授是北大－清华生命科学联合中心成员。侯萍萍、李艳琴、张旭、刘纯、关景洋、郦宏刚均为该研究成果的主要作者。赵挺、叶俊青、刘康、杨炜峰、葛建、徐君和张蔷在该课题中有重要贡献。这项研究得到了干细胞研究国家重大科学研究计划、国家自然科学基金委等的资助。

原文检索：

Pingping Hou, Yanqin Li, Xu Zhang,Chun Liu, Jingyang Guan, Honggang Li, Ting Zhao, Junqing Ye, Weifeng Yang, KangLiu, Jian Ge, Jun Xu, Qiang Zhang, Yang Zhao, Hongkui Deng. Pluripotent Stem Cells Induced from Mouse SomaticCells by Small-Molecule Compounds. Science, July 18 2013;DOI: 10.1126/science.1239278