氧气被发现时，发现他的科学家普利斯特列，根据蜡烛在这种气体中燃烧速度加快提出一种观点，人呼吸这种气体也可以加快生命活素而加速衰老。其实现在许多研究发现，代谢和寿命的关系十分密切，当能量代谢速度过快可能引起加速衰老。这种观点最近又有了新的认识，有分别来自美国、瑞士和荷兰三个国家的学者在最近的《自然》发表一篇论文，证明一种负责细胞内能量工厂的线粒体蛋白合成的线粒体核糖体蛋白S5（Mrps5）和动物的寿命有关。

他们采用基因学和RNA干扰技术，首先将果蝇的Mrps5等线粒体核糖体蛋白敲除或阻断，结果发现当Mrps5缺乏或受到阻断时候，就会引起线粒体核酸蛋白失衡、降低线粒体呼吸功能、激活线粒体蛋白去折叠反应（原文这样描述的mitonuclear protein imbalance, reducing mitochondrial respiration and activating the mitochondrial unfolded protein response），使用可以阻断线粒体基因转录的抗生素或者可以破坏线粒体DNA转录的化学物质溴化乙锭也可以产生类似的效应，并可以使动物的寿命延长。也就是说，选择性减少线粒体的功能可以延长寿命。这种现象也可以在小鼠细胞上重复。两种著名的具有长寿效应的物质，一个是从葡萄皮中的成分白黎芦醇、另一个是免役抑制剂雷帕霉素也可以产生类似的效应。这些研究结果说明，Mrps5可能是调节寿命的关键分子。

这种说法有一点不可思议，虽然从能量代谢速度角度可以理解，但线粒体是细胞能量代谢的核心，减少其功能居然可以延长寿命。许多疾病都和线粒体功能异常有关系，线粒体不仅是氧化损伤的重要源头，也是氧化损伤的目标，也许适当的损伤就是长寿的基础，长寿的代价就是降低效率。乌龟长寿的秘密或许就是降低线粒体数量和功能。热量限制和降低体温等这些常见手段是否也是通过这个蛋白发挥作用，必然有学者根据。敬请期待。

Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism

Riekelt H. Houtkooper,1, 2, 5 Laurent Mouchiroud,1, 5 Dongryeol Ryu,1 Norman Moullan,1 Elena Katsyuba,1 Graham Knott,3 Robert W. Williams4 & Johan Auwerx1, 5

AffiliationsContributionsCorresponding author Journal name:

Nature

据发表在5月22日《自然》（Nature）杂志上的一项最新研究显示，减少某些动物体内的线粒体蛋白质生成可以延长它们的寿命。研究人员发现当某种对于线粒体产出至关重要的蛋白质的表达下降时，可以触发线粒体应激反应，延长小鼠和线虫寿命。由于目前有一些已知的药物可以影响这一信号通路，新研究发现为设计出延寿疗法的增加了可能性。

密歇根大学的Richard Miller（未参与本研究）说：“这是一组令人感到兴奋的研究发现。尽管从前的研究间接表明，改变线粒体功能可以影响寿命。但这是第一次明确地证实，它延长了小鼠的寿命。”

众所周知，线粒体与健康相关联。一些数据表明，线粒体功能受到抑制可能导致有害效应，这种情况见于糖尿病或肥胖症。然而来自线虫和果蝇的一些较早期数据也表明，线粒体功能抑制与寿命延长有关。Buck衰老研究所Pankaj Kapahi（未参与该研究）说，最新的研究发现将推动解决该领域当前最激烈的争议之一：抑制线粒体功能是有害或是有益？

为了识别哺乳动物长寿相关基因，瑞士联邦理工学院的Johan Auwerx领导研究人员对BXD小鼠品系的基因组进行了分析。BXD小鼠平均寿命为1-2.5年。研究人员发现了3个与小鼠寿命差异性相关的基因，其中包括Mrps5（ribosomal protein S5)基因，它编码了一种对线粒体合成至关重要的蛋白。他们发现相比于较强烈表达Mrps5的BXD小鼠，Mrps5表达水平降低50%的BXD小鼠寿命要长大约250天。

研究人员转而利用线虫来解析Mrps5基因在控制寿命中所起的作用，他们发现用RNAi抑制mrps-5或其他的mrp基因可以将线虫约一个月的寿命延长60%。这表明抑制它们的线粒体功能实际上延长了寿命。

在Auwerx和同事们更仔细观察之后，他们发现在线虫中减少mrps-5表达改变了参与ATP合成的线粒体源性蛋白与细胞核源性蛋白的比值，他们将这种情况称之为“线粒体核蛋白失衡”（ mitonuclear protein imbalance）。这转过来激活了保护性线粒体未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。Auwerx说，这解释了减少mrps-5表达实际上可以延长寿命的机制。这种未折叠蛋白反应是一种“修复性和适应性反应，使得生成更好的线粒体，”，它帮助延缓了衰老。减少参与这一应激反应的某个基因的表达，可以逆转mrps-5受到抑制的线虫寿命延长现象。

研究人员也可以通过药理学方法来激活线粒体UPR。给予线虫抗生素强力霉素（doxycyline），研究人员发现同样可激活线粒体UPR，以及延长线虫寿命。在小鼠中证实可以延长寿命的雷帕霉素（Rapamycin），也延长了线虫的寿命，并诱导了小鼠肝细胞中线粒体核蛋白失衡及线粒体UPR。

Kapahi说：“尽管Auwerx和研究团队没有采用突变小鼠线粒体基因的方法来检测他们的假设，该研究支持了这一观点：抑制线粒体功能有可能延长了寿命。”

但线粒体核糖体蛋白并不好摆弄。“人类有许多定义明确的严重障碍，包括新生儿死亡都是由于这些蛋白发生缺陷所导致，”瑞士联邦理工学院Michael Ristow说。此外，长期使用强力霉素对人体有害，而雷帕霉素能够有力地抑制免疫功能，因而常被给予移植患者避免组织排斥。

如果靶向线粒体能够影响寿命，那么所采取的干预措施或许应具有组织特异性，或是局限于某一特定的发育期。Auwerx和同事们发现线粒体对强力霉素产生反应取决于起源组织，并且在发育早期之后抑制mrps-5不会影响线虫的寿命。Miller说，这与小鼠实验中，热量限制主要在生命的最初几周影响寿命这一结果相一致。

Auwerx研究小组已开始广泛撒网，看看线粒体核蛋白失衡是否能够解释其他方法，如热量限制所诱导的长寿。Auwerx希望这项研究工作将有助于设计出一种药物干预，“通过药理学工具促进这一反应。”

同时，他还乐观地认为，他的研究小组已经确定了一条“普遍线索”，证实长寿并不会极大地受到线粒体抑制或刺激的影响，其关键在于线粒体如何“处理蛋白”。