http://www.hopkinsmedicine.org/geneticmedicine/People/Faculty/semenza.html

Semenza GL教授

面对复杂的生物系统，人类的认识虽然快速发展，但仍不停地给我们以惊喜和意外，氧是许多需氧生物最重要物质,没有氧气这些生物就无法持续生存, 地球高等生命的进化是氧气出现后才发生的, 但在进化过程中, 这些生物也具有了应对可能的低氧环境的反应能力. 在这种应对低氧刺激的活动中, 有一个非常著名的分子,就是所谓的低氧诱导因子. 最近美国发现低氧诱导因子（HIF-1a）的著名科学家Semenza GL再次发现HIF-1a非经典作用，将会引起人们对这个分子研究的新高潮。

人和动物可以适应低氧环境，例如人类到高原上居住，红细胞数量会增加，而导致红细胞数量合成增加的一个关键激素是促红细胞生成素（EPO），这个激素已经成为治疗贫血的药物，也被一些人非法用于提高运动员的耐力。在上个世纪70年代，人们就知道了这种激素是肾小球外系膜细胞合成分泌的，在研究这个蛋白合成的机制过程中，Semenza GL等发现另一种蛋白，这种蛋白在细胞低氧环境下浓度会大量增加，而这种蛋白促进EPO的基因合成，属于EPO的基因转录因子，由于这种蛋白可以在低氧环境下增加，因此被命名为低氧诱导因子。后来的研究发现，这种分子的基因表达在低氧环境并不增加，而是由于蛋白被降解的过程被阻断，具体是因为这种分子在正常细胞内不停被合成，然后在羟化酶催化下，其中脯氨酸被羟化，被羟化的HIF-1被泛素化酶识别，然后被泛素化，导致后续的泛素化依赖的蛋白水解。在这个蛋白被降解过程中，发挥重要作用的羟化酶需要氧气存在时才可以发挥作用（羟化本质上是氧化），因此在没有氧气情况下，这个过程受到阻断，从而导致这个蛋白不能被水解，最终显示为低氧诱导现象。

随着HIF-1a研究的深入，人们发现HIF-1a的功能十分多样，不仅是适应低氧，而且在多种代谢和细胞功能中发挥关键作用，有人认为人们基因的1/20都会受到这个分子的调节，有一个比较著名的分子就是VEGF，该分子的单抗已经被开发成治疗肿瘤和血管增殖的药物。

低氧诱导因子HIF-1a的经典作用方式是和另一个分子为HIF-1b结合成两聚体作为转录因子调节众多基因的表达。最近Semenza GL又发现这个分子存在不以来其转录功能的活性，文章发表在science signaling上，L. Eric Huang在最近一期《科学》上对这一新发现进行评论,并提出HIF不仅存在这一种非转录功能,而且关于这些功能的分子细节目前仍需要深入研究。由于一些HIF的小分子阻断剂目前已经开展临床研究,对这一分子的新功能研究将对这些新药的研究具有重要指导意义.记得国内上海交通大学陈国强教授课题组曾经发现过这种非经典效应，但本次发现提供了相对详细的分子细节。不过目前仍有一些问题需要深入研究。