Drs. David Mangelsdorf, Yuan Zhang, and Steven Kliewer (l-r) have demonstrated that a starvation hormone markedly extends life span in mice without the need for calorie restriction

Starvation hormone markedly extends mouse life span, researchers report.pdf

在1934年，在康奈尔大学报道过一个著名的实验，实验发现，给老鼠喂食低热量的饮食（热量限制）可以使寿命延长一倍。这一现象已被从蠕虫到灵长类动物各种物种中被证实，但不包括人类。热量限制可以延长寿命，是通过影响能量代谢途径，如一些感营养素，包括胰岛素和其它生物分子途径实现的。采用化学和遗传学方法改变这些途径也可以延长寿命，表明有可能开发出能不减少热量摄入也可以延长寿命的药物。

长时间的禁食处理小鼠、人类和其他生物，可产生一系列适应性变化，其中包括动员和燃烧脂肪酸。肝脏在该过程中具有重要的作用，一种称为成纤维细胞生长因子21（FGF21）的激素，在这一过程中发挥重要枢纽协调作用。过去通过FGF21转基因小鼠发现，这种激素可以抑制生长激素活性，减少胰岛素样生长因子，防止体重增长和导致休眠行为。

最近德克萨斯大学西南医学中心张瑗（音）等的文章最近发表在著名开放获取杂志eLife上。他们通过比较FGF21转基因小鼠和野生型小鼠，发现FGF21转基因小鼠更长寿（38个月vs 28个月）。雌性FGF21转基因小鼠寿命比雄性转基因小鼠长4个月。更有意思的是，和热量限制不同，这种FGF21转基因小鼠不需要限制食物摄入量，甚至比野生型小鼠吃更多食物，仍能延长寿命，胰岛素敏感性提高。他们发现这种寿命延长的原因类似因为胰岛素样生长因子缺乏的表现（有一种人天生对糖尿病不易感，好象是因为这个蛋白的受体不好）。但是对影响寿命的三种经典通路（MAPKmTOR和Sirtuins）的分析发现，FGF21延长寿命的作用可能是通过独立途径发生的。

该小组过去曾经发现，这种转基因动物的血液中FGF21可以达到正常水平的10倍，年轻时候（8月）血液和肝脏组织中胰岛素、葡萄糖、甘油三脂和胆固醇都显著下降。这次研究针对老年动物（26-27月）进行分析，结果发现这些动物体重明显下降，但脂肪肌肉比例没有变化，血液中瘦素水平没有改变，雌性动物脂连素没有改变，但雄性动物脂连素显著增加。雌性动物血液中酮体水平（最近刚发现长寿相关因素如羟基丁酸）明显增加，肝脏内甘油三脂显著下降，但雄性动物这些指标没有发生改变。

然后进行葡萄糖代谢的研究，禁食4小时，转基因和野生动物的血糖都明显下降，但转基因动物的胰岛素水平没有增加。禁食16小时进行糖耐量实验，结果发现转基因动物的胰岛素水平仍增加不如野生动物。禁食4小时胰岛素耐量实验发现雄性转基因动物血糖水平下降比野生动物明显。

上述结果说明这种动物的胰岛素敏感性增强，为证明这种推测，又采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术，结果发现转基因动物需要更高的葡萄糖补充量，葡萄糖示踪分析结果证明转基因动物处理葡萄糖的能力和胰岛素抑制作用均明显增强。

最后对寿命进行分析，发现这种转基因动物寿命明显延长，而且存在性别差异， 30%以上雌性动物年龄甚至可以超过44月。

考虑到该蛋白和禁食代谢的关系，研究又采用基因表达芯片技术观察了肝脏、腓肠肌和睾丸周围白色脂肪组织的基因表达情况（对照组动物用热量限制和禁食24小时野生动物）。结果发现，上述组织中分别有33、8和22个基因发生2倍（false discovery rate <0.10）以上的改变。而热量限制和禁食24小时基因改变的数量远超过转基因动物。奇怪地是尽管禁食可以诱导fgf21基因表达，但热量限制没有这一作用。说明，FGF21不是热量限制效应的关键蛋白。转基因动物发生改变的33个基因中30个基因也受到热量限制的影响，20个受到禁食的影响。这一结果说明热量限制和FGF21存在类似的调节通路。

长寿有关的通路主要包括AMPK活性增强、sirtuin活性增强和 mTOR通路抑制。首先他们分析了肝脏、脂肪和肌肉组织中AMPK和mTOR靶基因S6 E-BP1总蛋白和磷酸化水平，然后分析肝脏中作为AMPK效应的线粒体DNA水平。结果发现，AMPK磷酸化水平和线粒体DNA水平没有改变，肌肉、肝脏和脂肪组织中S6和4E-BP1磷酸化水平也没有发生改变。肝脏NAD+含量和Sirtuins 1–7 mRNA水平也没有发现任何改变。研究结果表明，FGF21的长寿效应与AMPk、mTOR和sirtuin通路没有关系。

 德州大学西南医学中心霍华德休斯医学研究所研究员David Mangelsdorf博士说。“衰老及衰老相关的疾病是现代社会一个日益沉重的负担。减慢这一衰老过程的药物是极其合乎需要的。这些研究结果提高了激素治疗延长寿命的可能性，”Mangelsdorf说。Mangelsdorf与Kliewer共同负责一个研究实验室，他们在2007年的一项研究中数次发现了FGF21的抗饥饿效应。药理学博士YuanZhang说，该研究被认为有风险，因为在获得任何关于FGF21生成增高是否会影响寿命的证据前，至少需要观察两年时间，这是小鼠的平均寿命。此前有研究发现FGF21可以减少肥胖小鼠的体重。最新研究中过量表达FGF21的小鼠在整个生命期都是清瘦的，甚至所吃的略多于野生型小鼠也仍然保持清瘦。这种激素也有一些缺点：FGF21过量生成者往往个头小于野生型小鼠，雌性小鼠不孕。尽管FGF21过量生成者骨密度显著低于野生型小鼠，FGF21丰富的小鼠未因骨密度减少显示任何不良效应，即使到老年仍然非常活跃，没有任何骨折的情况发生。Kliewer说：“FGF21不影响它们的活动。这些家伙精神很好，它们活得更好，更长寿。但是存在骨密度减少以及雌性不孕的不良效应，因此需要更多研究确定是否有可能将这一激素的寿命延长效应与骨的效应分离开来。

Starvation hormone markedly extends mouse life span
A study by UT Southwestern Medical Center researchers finds that a starvation hormone markedly extends life span in mice without the need for calorie restriction.