博文
氢气生物学及其医学应用
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关于氢气生物学效应的综述也已经有许多,许多国外的综述也没有这篇更全面更系统.,推荐给大家阅读.对迅速了解氢气的研究非常有帮助.
揣云海等
摘要
近年研究发现，氢气可以有效抑制体内部分活性氧继而产生抗氧化效应，在动物实验中显示出对多种氧化应激相关疾病的良好防治作用，并在初步的临床试验中取得类似的防治效果。有关氢气生物学效应的报道从少到多，在生物医学领域展现出广阔的应用前景。目前氢气防治疾病的作用机制尚不清楚，氢气防治多种疾病的现象难以解释，不少研究者认为氢气可能是继一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)等气体之后又一个具有重要生物活性的气体分子，在疾病防治方面可能具有独特的发展优势。本文围绕氢气生物学效应的发现，对缺血再灌注损伤的防治作用，对电离辐射损伤的防护效应，对炎症性疾病的防治作用，对代谢性和神经退行性疾病的作用，对减轻药物诱导损伤的影响，以及氢气生物学效应的分子机制等方面的研究进展，做一系统概述。
关键词：氢气，生物学活性，疾病防治，抗氧化
引言
氢气是自然界中最小的分子，长期以来生物学家误认为它是生理上的惰性气体，不能与生物体内的物质发生反应，如潜水医学领域，使用高压氢作为呼吸介质，是一种先进的潜水技术，世界上最大潜水深度记录(700m)就是采用呼吸氢-氧混合气的潜水方式[1]。但是，2007年Ohsawa等[2]研究发现，溶解于无细胞系统中的不同浓度的氢气可以有效选择性清除羟自由基(•OH)和过氧化硝酸阴离子(ONOO-)，显示较强的抗氧化效应，而不影响超氧阴离子基团(O2‾•)、过氧化氢(H2O2)和一氧化氮自由基(NO•)等具有重要生理功能的活性氧(ROS)。他们利用在体大鼠插线阻断大脑中动脉脑缺血再灌注损伤模型，发现呼吸少量氢气(2%，呼吸35分钟)能有效清除动物大脑内氧化损伤终产物水平，显著改善大鼠脑缺血后脑梗死体积，并抑制小胶质细胞增生，其治疗脑缺血的效果类似免疫抑制剂FK-506，治疗作用明显超过目前临床上唯一的抗氧化药物衣达拉奉。这一报道的问世，立即引起了国内外学者的高度重视，有关氢气生物活性以及在多种疾病防治中的作用迅速成为研究热点，氢气对其他多种疾病的防治作用相继被学者们研究发现。例如，氢气对实验动物的放射损伤、器官缺血、动脉硬化、肝硬化、氧中毒、糖尿病、器官和系统炎症、创伤、巴金森病、老年性痴呆、一氧化碳中毒、百草枯中毒等，均有很好防治作用[3,4]，在生物医学领域展现出广阔的研究发展前景。氢气具有选择性抗氧化作用的发现，彻底推翻了氢气属于生理性惰性气体的传统观点[3,4]。但是，目前绝大部分的研究集中在氢气防治疾病的现象观察上面，对其作用机理基本处于研究起步阶段，仍是以氢气抗氧化，从而发挥抗炎、抗细胞凋亡为基础，许多现象尚难解释，随着对其作用机制研究的不断深入，很可能还有其它未知的重要作用，相信氢气对伤病的防治作用还将有重要新发现，加之已有研究尚未发现分子氢对机体有毒副作用，经过全面系统的毒理学评价证实之后，极有可能在临床上得到推广应用。
氢气生物学效应的发现
目前认为人体内没有可催化产生氢气的酶类，机体新陈代谢过程中一般不产生氢气，但是，人类和高等动物体内存在极微量的氢气，即内源性氢气。内源性氢气来自于机体大肠内厌氧细菌的代谢，这些细菌降解肠道内未被吸收的多糖，通过氢化酶产生氢气，氢气再经肠道扩散至全身。在肠道内，细菌可将氢气转化为硫化氢(H2S)、甲烷(CH4)和乙酸(CH3COO‾)，在肠道外，氢气可以从肺脏和皮肤排出[5-8]。正常生理条件下，人体每天大肠内厌氧细菌产生大于12L的氢气，终末呼气时氢气的浓度可达5-10ppm[9,10]。在小鼠的某些组织器官中也可检测到较高浓度的氢气，如结肠、胃粘膜、肝和脾等，小鼠肝脏内氢气浓度可达42μM[11,12]。值得注意的是，在Ohsawa等[2]的实验中，采用PC12细胞氧化损伤模型的研究表明，只要培养体系内氢气浓度达到25µmol/L(一个大气压下水中可溶解氢气6mmol/L)，就可以显示出显著的抗氧化效果。这说明了生物体内内源性氢气的水平已达到氢气发挥生物学效应所需的浓度，暗示内源性氢气可能具有一定的生理功能，例如影响肠道菌群的抗生素产生的一些副作用也许与其抑制内源性氢气的生成有关[1]。
法国著名化学家拉瓦锡是最早研究氢气生理作用的科学家[1]。早在1789年，拉瓦锡和塞奎因曾经将氢气作为呼吸介质进行动物实验研究。实验中，拉瓦锡等把豚鼠放入钟形玻璃容器内，使容器中维持生命的氮和氧保持一定量，然后添加氢，豚鼠在容器内呼吸氢氮氧三元混合气，历时8-10h，未发现来自外界的氢气(外源性氢气)给机体带来任何不利影响[1]。为了解决大深度潜水氮麻醉问题，增加人员潜水深度，科学家把氢气作为潜水呼吸气进行人体实验研究[1]。例如，1937年，英国Case和Haldane把人暴露于1.1MPa压力下，呼吸氢氧混合气5min，未发现明显的生理变化；1941年前苏联Lazarev等把小鼠加压到9.1MPa，呼吸氢氮氧混合气，停留3min，尔后经过约1h的减压，获得成功；在数十个大气压下，应用氢氧、氢氦氧混合气潜水取代氮气，潜水员呼吸氢气未发现任何毒副作用[13,14]。在辐射化学领域，Buxton等[15]发现溶解在水中的氢气可以减少光解水与辐解水来源的羟自由基，但对生命体系中氢气是否具有同样的作用未做研究。在潜水医学领域，氢-氧混合气的潜水过程中存在着潜水员呼吸数十个大气压高压氢气的情况，于是Kayar等[16]试图应用同位素的方法，希望在高气压条件下证明氢气能与体内溶解状态下的氧气或其它高活性自由基直接反应，但由于氢气能反应的目标物质较少，他们的研究未获得任何发现。长期以来，潜水医学家认为氢气属于生理性惰性气体，氢气在生物体内不能表现出还原性，氢气无法与生物体内的任何物质发生反应。但少数人依然认为氢气具有抗氧化作用，最早报道氢气生物学作用的是Dole等[17]，他们发现在8个大气压下，连续呼吸97.5%的氢气，两周后小鼠皮肤鳞状细胞癌显著缩小，他们推测氢气可能是一种自由基反应的催化剂，由于实验条件特殊，可重复性差，这一研究未能继续进行下去。随后Gharib等[18]发现呼吸7个大气压的氢气对小鼠肝脏寄生虫感染后的炎症具有显著治疗作用，首次证明氢气具有抗炎作用，并提出氢气与•OH的直接反应是其治疗炎症损伤的分子基础，但他们同样没有展开任何后续的研究工作。虽然这些个别研究显示了氢气在治疗某些疾病中的一些现象，但是由于机理不明、研究不深、需要高气压条件等原因，未引起其他学者兴趣。
真正使得分子氢进入医学和生命科研究领域并且迅速成为研究热点的是Ohsawa等[2]。他们通过多年的深入研究，在2007年5月Nature Medicine上发表研究结果，发现在非高压条件下，给予小量氢气能够治疗大鼠脑缺血再灌注损伤，并提出了氢气具有选择性抗氧化作用的观点。所谓选择性抗氧化是指氢气只与•OH和ONOO-发生反应，并不与其它在生理过程中发挥作用的活性氧反应，如O2‾•、H2O2和NO•等。细胞内的O2‾•和H2O2是重要的信号传导分子，同时它们调节细胞凋亡、增殖和分化等生理过程；H2O2可以通过髓过氧化物酶转变为次氯酸，后者在细菌入侵机体时起到保护作用；NO•是重要的神经递质，也是血管舒张过程的重要参与者[2]。因为氢气的还原性比较温和，不足以干扰体内正常的氧化还原代谢反应，也不足以破坏与活性氧相关的细胞信号传导，不像很多强还原性的抗氧化剂那样会影响到体内必须的生理过程[19]。目前•OH是学界公认的活性最强的自由基，ONOO-的活性也明显高于其它活性氧。•OH和ONOO-比其它活性氧活泼的多，Setsukinai等[20]使用HPF、APF和DCFH三种荧光素研究了•OH、ONOO-、次氯酸根(ClO-)、单态氧(1O2)、O2‾•、H2O2和NO•，发现•OH对上述三种荧光素的反应活性是其它活性氧的100到400倍，而ONOO-的反应活性也是其它活性氧的20到60倍，还原性比较温和的氢气只与这些强自由基发生反应。除抗氧化作用温和以外，氢气的高气体扩散性也是其他抗氧化剂所不具备的[21]，目前大多数的抗氧化剂是无法高效到达作用靶点的，但氢气可以轻而易举穿透生物膜，到达细胞质、线粒体和细胞核等，有效地清除•OH。因此从理论上分析，使用氢气可能不会产生任何副作用，与已有其他抗氧化物质相比医学应用前景可能更乐观。自Ohsawa论文发表之后，有关氢气生物活性以及对多种疾病防治的研究，呈现飞速发展的强劲态势(表1) [3,4]。
对缺血再灌注损伤的防治作用
良好的血液循环是维持机体组织器官正常代谢和功能的必要条件，缺血再灌注损伤是指当各种原因造成器官血流供应停止或下降导致组织缺血缺氧损伤，但血流恢复后反而导致更加严重的组织损伤和炎症反应[2]。缺血再灌注诱导活性氧增多而引发氧化损伤被认为是缺血再灌注损伤发生的重要机理[22]。缺血再灌注发生时，位于细胞线粒体内膜上的电子传递链复合物Ⅰ(NADH脱氢酶)和复合物Ⅲ(辅酶Q-细胞色素c还原酶)将产生大量O2‾•，在超氧化物歧化酶的作用下，O2‾•转变为H2O2，当存在Fe2+和Cu+时，H2O2将被催化产生出•OH[2]。•OH 将不加选择的破坏核酸、蛋白质和生物膜，造成脂质过氧化、DNA氧化损伤和线粒体去极化等，进而导致细胞的凋亡与死亡。Ohsawa等[2]认为，氢气中和•OH，生成无毒的水分子[H2+•OH=H2O+•H],从而减轻这一缺血再灌注病理过程中的氧化损伤，达到保护缺血再灌注器官的目的。人们将富含氢气的水用于各种缺血再灌注损伤的动物实验研究，观察发现富氢水中的氢气在包括大脑、心肌、肝脏、肺脏、肠道、肾脏和视网膜等发生缺血再灌注时，可以显著保护这些器官[22-27]。另外实验也发现氢气可以保护脑缺血后认知功能、治疗蛛网膜下腔出血、减小心肌梗死和脑梗死的面积等[28-31]。除饮用氢水外，有人利用氢气的高扩散性，将氢气扩散入密封的生理盐水袋中，制备富氢生理盐水，并证明注射此富氢生理盐水对脑干中风患者具有显著治疗作用[32]。目前认为氢气减轻缺血再灌注损伤的机理是氢气的选择性抗氧化作用，在上述动物模型中，氢气显著减少了氧化损伤的标志产物，如DNA氧化损伤终产物8羟基2脱氧鸟苷(8-OHdG)、脂质过氧化终产物丙二醛(MDA)和4羟基壬烯醛(4-HNE)，并且显著减轻病灶组织细胞的凋亡和坏死。需要指出，以上所有研究均仅观察了氢气治疗的效果，如减轻氧化损伤、缓解凋亡和保护组织功能等，并没有实验证据证明氢气直接清除了缺血再灌注时病灶中产生的•OH，氢气对缺血再灌注损伤的防治机理，合理的推断是其抗氧化作用，而更综合、更确切的作用机理有待深入探讨。
移植过程中也存在着缺血再灌注情况，经常造成移植器官的炎症、功能障碍、甚至器官衰竭等[33,34]。氢气对缺血再灌注损伤显示的良好治疗作用，使得人们意识到氢气也许还可以作为器官保护剂应用于器官移植中。2008年Nakao等[34]首次报道连续呼吸2%的氢气可预防大鼠小肠移植后的蠕动障碍，显著增强空肠平滑肌的收缩性，缓解肠粘膜形态学损伤，移植物内脂质过氧化终产物MDA水平显著下降，并用定量PCR测定了几个重要炎症分子的mRNA，如CC族趋化因子2(CCL2)、细胞因子白介素1β(IL1-beta)、细胞因子白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-alpha)等，发现氢气可以显著抑制移植诱导的炎症因子表达上调。随后他们又证明呼吸氢气对心脏移植后损伤、肺移植后肺损伤和慢性移植肾病均有防护作用[35-38]。除抗氧化以外，他们提出氢气的这种保护可能与增强机体抗炎症作用和诱导抗氧化酶HO-1有关系[35-38]。HO-1是一种抗氧化蛋白，同时也是可以产生CO的酶，提示氢气的生物学效应可能通过提高CO的浓度来实现，提示氢气对CO信号通路的潜在影响[35-38]。随着移植器官体外保存时间的延长，器官移植后的存活率会显著下降。人们使用低温和细胞保护剂等方法保存器官，但仍不能明显延长其保存时间，目前10小时以上运输的器官移植是难以实现的。最近Tan等[33]发现只要把氢气溶解到器官保存液中，待移植心脏细胞凋亡蛋白基因表达水平显著下降，氧化损伤显著减轻，体外4°C下保存心脏，对照组的心脏恢复跳动的时间约为4分钟，而含氢气保护液中的心脏恢复跳动时间降低到1分钟，心脏保存的效果明显提高。上述研究说明了从离体器官保存到器官移植后损伤，氢气均有器官保护的潜在应用价值。
对电离辐射损伤的防护效应
电离辐射对生物体的损伤通过直接作用和间接作用两种途径来实现。直接作用是指电离辐射将能量直接传递给生物大分子造成DNA、蛋白质和生物膜等的损伤，因此只能通过物理屏蔽的方法来防护。间接作用是指电离辐射通过辐射分解水分子产生多种自由基来损伤生物体，这是电离辐射对生物体造成损伤的主要方式，而其中•OH占自由基损伤因素的70%以上[39]。在无细胞系统的研究中，我们使用芬顿反应产生•OH证明过饱和的富氢溶液(8mmol/L)可以有效清除71.2%的•OH，使用5Gy60钴源辐解水分子同样证明过饱和的富氢溶液可以有效清除88.7%的•OH[40]。在细胞水平，富氢溶液可以显著减少电离辐射产生的•OH，缓解氧化应激损伤，减少细胞凋亡和提高受照细胞活力[41,42]。我们发现照射前给予富氢溶液可以显著提高照后30天小鼠的生存率，7Gy全身照射13天后，对照组90%的动物死亡，而给氢组30天后仍有80%存活[43]。实验小鼠照后30天内的死亡主要与其造血系统和胃肠道损伤，和继而引起的出血、感染有关[43]。我们发现照射前给予富氢溶液可以显著减轻造血系统和胃肠道的辐射损伤，提高照后小鼠脾脏重量、内源性脾结节形成、骨髓有核细胞数和外周血白细胞数，同时显著缓解小肠上皮的组织损伤与白细胞浸润[41,44]。最近，我们选择对电离辐射极为敏感的睾丸来研究氢气辐射防护作用的分子机制，我们发现电离辐射可以显著提高照射时小鼠睾丸内的•OH浓度，照射前给予氢气可以显著降低睾丸内的•OH浓度，但在照射后给予氢气时发现这种降低将不明显，提示氢气的辐射防护作用与其清除•OH的能力有一定关系[40]。富氢溶液不仅对急性放射损伤有良好的防护效果，对于电离辐射导致的纤维化也有显著抑制作用，我们发现照射前饮用富氢水24小时，受照小鼠的心肌纤维化过程显著减轻[43]，说明氢气可以缓解电离辐射后的慢性损伤。Terasaki等[45]也证明放疗时呼吸2%的氢气可以显著抑制小鼠放射性肺纤维化的发展。另外有趣的是，我们通过与经典抗辐射药物WR-2721的对比研究发现，虽然氢气的辐射防护效果较WR-2721弱，但当氢气与其联合应用时，氢气不仅可以提高WR-2721的辐射防护效果，而且可以使WR-2721的用药量减少50%左右，从而降低WR-2721的毒副作用[待发表]。目前国际上除WR-2721外，没有其它抗辐射药物被批准应用于人体，但WR-2721的诸多毒副作用却严重限制其临床应用，氢气的上述作用特点为辐射防护剂的发展带来了新的希望[40]。Kang等[46]在一随机双盲安慰剂对照实验中，观察饮用富氢水对放疗后患者生活质量的影响，在49例接受放射治疗的肝癌患者中，发现富氢水降低了血液中活性氧代谢产物，显著提高放疗患者生活质量评分，但同时又不影响放疗对肝脏肿瘤的杀伤效果。
对炎症性疾病的防治作用
炎症是与氧化应激紧密相关的常见基本病理过程，在炎症组织中可以检测到高浓度的活性氧，氢气的选择性抗氧化作用可以减轻炎症反应对机体组织细胞的损伤[47,48]。最初，Gharib等[18]证明呼吸高压氢气对肝脏血吸虫感染后的炎症具有治疗作用，在他们的动物模型中，高压氢气显著抑制感染后肝脏的纤维化过程，改善肝脏血流动力学，提高动物机体的抗氧化能力，降低循环中TNF-α的水平。但这项研究没有展开任何后续工作，留下诸多疑问，例如，为何使用血吸虫感染作为观察对象，氢气抗炎症的分子基础是什么，使用高压氢气在实际应用中是否安全，等等，因此未得到学者们的重视。直到Ohsawa等的报道[2]之后，有关分子氢对炎症性疾病的防治作用的报道才真真引起大家的兴趣， 相关研究报道不断出现，显示氢气在动物模型中可以显著治疗胰腺炎、肝炎、结肠炎、牙周炎、梗阻性黄疸和脓毒症等炎性疾病[47-52]。例如，目前临床上最有效的治疗方法是应用胰酶抑制剂，但治疗费用非常昂贵。Chen等[48]使用腹腔注射富氢溶液的方法治疗急性胰腺炎动物模型，发现氢气可以减轻胰腺组织损伤，降低NFкb水平，减少细胞凋亡，并能促进胰腺腺细胞的增殖，采用淀粉酶和氧化损伤指标分别证明了氢气对胰腺功能和氧化损伤均有明显的改善作用。大部分实验证实，给予氢气后炎症病灶中的促炎症因子的表达显著下调，炎症细胞的渗入显著被抑制，IL-6、IL-12、TNF-α、γ干扰素(IFN-γ)等炎症细胞因子浓度显著下降。再例如，长期血液透析诱导的慢性炎症是尿毒症患者预后不良的重要原因之一，但对其的治疗手段却十分有限，有人将氢气溶解于血液透析液中，发现加氢气的透析液对患者血压控制效果良好，患者血液中代表炎症反应的单核细胞趋化蛋白-1含量和髓过氧化物酶活性显著下降，能有效控制炎症反应[53]。这项技术用于尿毒症患者的透析治疗，在不增加很多治疗费用的前提下，将为患者控制慢性炎症带来新希望。
值得注意的是，氢气减轻炎症的反应除了与选择性抗氧化作用有关以外，研究提示它还可能在调节细胞信号传导和基因表达上发挥作用。Cardinal等[54]在一项治疗大鼠慢性肾炎模型研究中，给氢动物体内有关炎症的有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路显著被抑制，包括JNK、p38、ERK1/2等和一些上游的激酶级联。Itoh等[55]发现口服富氢水可以缓解小鼠的急性皮肤过敏反应(属于Ⅰ型超敏反应)，证明在大鼠肥大细胞氢气可以缓解FceRI相关的酪氨酸的磷酸化作用，抑制其下游的信号传导，进而抑NADPH氧化酶的活性，减少H2O2的生成。他们随后又报道口服富氢水可以缓解小鼠的风湿性关节炎(属于Ⅱ型超敏反应)，在鼠类巨噬细胞，氢气通过一氧化氮合酶途径减少LPS/IFNc诱导的一氧化碳释放，抑制LPS/IFNc诱导的凋亡信号激酶1的磷酸化作用，及其下游分子如p38、MAP、JNK和IкBa，提出氢气可能影响炎症细胞的信号，与CO相关信号通路之间可能有相互作用的观点[56]。Itoh等[55,56]甚至提出氢气可能是继NO、CO和H2S后的又一气体信号分子。将来如果通过深入研究证实氢气是一种新的信号分子，无疑将成为氢分子医学领域具的里程碑，可以更好的解释氢气广泛的有效的治疗作用。氢气的信号传导通路也许是生物进化过程中生物体系内残存的古老的调节系统，但遗憾的是上述研究均未发现氢气潜在作用的直接靶点。关于氢气对基因表达的影响，Nakai等[57]使用基因芯片技术，发现口服富氢水四周后，大鼠肝脏中有548个基因上调和695个基因下调，基因组学分析显示，包括羟基甲基戊二酰基-coa还原酶等与氧化还原反应相关的基因上调最为显著。Ueda等[58]给早衰动物SAM/P-8饲养一种名为coral calcium hydride的供氢食品连续8周，对照动物为SAM/R-1，然后取动物海马组织提取mRNA，进行基因表达芯片分析，结果发现氧化应激、细胞调亡和炎症反应等基因受到较大影响。氢气对基因表达的影响结果是提高机体的抗氧化、抗凋亡和抗炎能力。这与已有的氢气生物学效应是主要影响氧化应激、细胞调亡和炎症反应相符，但上述两个有关氢气基因组学的研究并不完善，例如均没有使用PCR和Western等方法进一步验证一些重要的基因，未来需要深入展开氢气的蛋白组学和代谢组学研究。
对代谢性和神经退行性疾病的作用
一般代谢性疾病是指由于机体代谢异常而引起慢性疾病，如血脂异常、糖尿病、肥胖和高血压等。在氢气对代谢性疾病影响方面，Ohsawa等[59]证明apoE基因缺陷动物从出生开始喝富氢水，6个月后其动脉硬化情况显著改善，随后Song等[60,61]发现氢气可以促进泡沫细胞释放脂蛋白，同时减少脂蛋白的氧化水平。另外，氢气的抗氧化应激作用对治疗高血压可能也有益，因为氧化应激是高血压患者血管功能异常的重要因素，Zheng等[66]发现虽然氢气对实验动物的血压变化无明显影响，但却可以改善自发性高血压大鼠的血管功能异常，显著降低血管的氧化损伤和炎症反应。Kamimura等[63]研究发现氢气可以促进肝脏糖原的聚集，在缺乏瘦素受体的db/db小鼠，证明氢气可以治疗动物Ⅱ型糖尿病，对高脂饮食引起的脂肪肝也具有治疗效果，减轻肝脏氧化损伤，长期饮用富氢水可以在不减少食量的条件下降低动物体重，提示氢气对糖尿病、代谢综合征和肥胖具有潜在治疗价值。日常引用富氢水安全无毒，易于应用于慢性疾病的长期治疗与维持，所以有不少关于氢气治疗代谢性疾病的初步临床研究。Nakao等[62]在20名代谢综合症的患者中进行初步研究，发现每天饮用1.5-2L富氢水8周后，人血液和尿液中的氧化指标显著改善，他们的研究内容和实验设计虽然简单，但却证实了氢气对治疗这类常见疾病的安全性和有效性。Kajiyama等[64]在30名Ⅱ型糖尿病患者中采用随机、双盲和安慰剂对照研究，结果发现连续饮用0.9L富氢水8周可以改善患者异常的糖代谢和脂代谢，发现富氢水可使血液中LDL，尿液中8-异构前列腺素显著降低。在6名糖耐量异常患者中，富氢水使4人的糖耐量恢复正常。该研究表明氢气对人类糖尿病具有一定的治疗作用[64]。Ito等[65]采用随机双盲安慰剂对照，观察了富氢水对线粒体病和炎症肌病患者的治疗效果，结果显示给氢组病人虽然未明显减轻临床症状，但肌病患者(共10人)的乳糖/丙酮酸比例，和线粒体病患者(共12人)的血清基质金属蛋白酶3仍有显著改善。氢气具有的特殊优点(安全性、无毒性、有效性)使其有望在临床治疗中应用，但由于其作用机理尚未完全明确，系统的完善的氢气临床试验仍必须进行。
在帕金森病，黑质内多巴胺能神经元丢失的主要原因之一被认为是患者线粒体功能障碍和与之相关的氧化应激。Fu等[67]使用6-羟基多巴胺建立大鼠帕金森病模型，证明饮富氢水可以保护脑内黑质多巴胺能神经元，减轻动物的行为学改变，从而治疗帕金森病的发展与演进。随后Fujita等[68]又使用MPTP诱导的帕金森病，证明饮富氢水可缓解动物脑内的氧化损伤，显著减轻神经的退行性变。这两项帕金森病的研究思路相近，但Fujita等[68]的研究中重要发现是并不需要大剂量的给氢，只需要小剂量的(1.5ppm)持续的(8小时/天)给氢，即可有效达到对疾病的治疗目的，而过去研究氢气的人们从抗氧化的角度认为氢气的治疗效果应该与其浓度成正比，体内氢气浓度越高，对疾病的治疗效果就应该越好。Fujita等[68]的研究说明只要连续给药，即使很低浓度也同样有效果，此时体内氢浓度与内源性氢浓度十分接近，提示我们内源性氢气存在着一定的生理功能。在阿尔茨默尔病，Sun等[69,70]采用脑内注射amyloid β的实验动物模型，证明氢气可以减轻脑内氧化应激水平，降低IL-6和TNF-α等炎症细胞因子的浓度，减轻动物的行为学改变，他们的研究认为氢气可能是通过抑制信号分子JNK和NFк-B发挥抗氧化和抗炎症作用。阿尔茨默尔病是当前老年病研究的热点与难点，抗炎症是未来阿尔茨默尔病的一条有希望的治疗方向，若能有临床试验支持氢气的疗效，将是这一领域的重要进展。
对减轻药物诱导损伤的影响
目前的研究主要集中在氢气对化疗药物和抗生素的影响上，发现氢气可以减低一些药物的毒副作用。顺铂是对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效的常用化疗药物，它的副作用很多，包括肾脏毒性、耳毒性、神经毒性和恶心呕吐等，氧化应激是顺铂产生毒副作用的重要原因。Nakashima等[71]报道氢气可以在不影响化疗效果的前提下，减轻顺铂诱导的肾脏的氧化损伤，减少细胞凋亡，降低实验动物血肌酐和尿素氮水平；Murase等[72,73]应用CT和MRI研究证实了氢气减轻顺铂引起的肾脏毒性的效果，与之前的病理学、功能学研究结果一致。随后，Qu等[74]通过腹腔注射顺铂16mg/kg制备动物模型，给实验动物呼吸含2%氢气的空气，应用听觉脑干诱发电位评价听力功能，Phalloidin染色观察听毛细胞病理变化，检测血清和内耳组织氧化损伤指标，发现氢气可以显著降低顺铂导致的听力下降，减轻耳蜗听毛细胞的组织学损伤，减轻顺铂诱导的耳蜗听毛细胞的氧化损伤。氢气减轻药物诱导损伤的机理是氢气缓解由药物诱导的氧化应激，有趣的是，如顺铂类化疗药物发挥抗癌作用的方式就是其产生的细胞毒性，而实验发现氢气可以减轻这些药物的毒副作用，但竟然不会影响到药物本身对肿瘤的治疗作用，暗示氢气减轻药物毒副作用的机理并非抗氧化这一单独方式。庆大霉素是氨基糖苷类抗生素，能与细菌核糖体30s亚基结合，阻断细菌蛋白质合成，但对于肾功能不全者或长期用药者应进行药物监测。Murase等[75]研究发现氢气能通过减轻动物肾皮质内氧化损伤来降低庆大霉素诱导的肾毒性。除此之外，我们在研究中发现，氢气可以在不降低WR-2721辐射防护效果的前提下，大大减少WR-2721的用药量，从而降低药物的毒副作用[待发表]。WR-2721是目前美国FDA唯一认可的辐射防护剂，它的作用机理是通过体内代谢为WR-1065后释放出巯基而起到自由基清除剂的作用，氢气与WR-2721协同作用的机理目前尚不明确，但这种协同作用将为临床上更安全有效的应用WR-2721创造条件。
氢气生物学效应的分子机制
多国学者的研究证实，氢气能清除•OH和 ONOO-，可以减轻细胞和组织的氢气损伤，对多种伤病具有较好防治作用。氢气选择性清除•OH和 ONOO-的特点及其抗氧化效应，在对这些疾病的防治作用中发挥了作用。但随着研究的深入，国内外学者在分析氢气对一些疾病的防治作用时感到十分困惑，许多现象难以解释。例如，Wood等学者提出质疑[76]，外界给予的氢气的含量远远低于有机体内还原性物质的含量，氢分子与羟自由基发生反应的速率也远远小于体内还原性物质，难以解释在如此低的反应速率下少量氢气依然可以起到清除自由基和表现出显著的抗氧化作用这一现象。还有，在肝炎、胰腺炎、结肠炎、阻塞性黄疸、以及败血症等发病机理中，•OH 和 ONOO-并非是主要的致病因子，氢气为什么对它们也有很好的防治作用；再有，进入体内的氢气经代谢途径很快(15min左右)排出体外[45], 但对疾病的防治作用却非常显著和持久，为什么分子氢在体内停留时间非常短暂，但是它对多种伤病的防治作用却非常高效和持久；这些问题的存在，一定程度上制约了氢气由实验研究向临床应用转化。
对于氢气在浓度低和反应速率低的情况下依然可以发挥抗氧化作用的问题，我们结合•OH与生物分子相互作用的特点和分子氢的扩散能力分析认为，•OH与生物分子反应时需要与生物分子直接紧密地接触，而水分子是生物体内含量最丰富的物质，在•OH与生物分子结合前，•OH必须穿过由水分子构成的天然屏障与生物分子相结合，才会对生物分子造成损伤。氢气与•OH反应有其优势，原因在与其分子量小，在生物介质中扩散性极高，相比机体内的其他还原性物质分子，氢气可以更好的突破水分子层与•OH发生反应。简而言之，谁越容易接触•OH，谁就将更顺利的和•OH发生反应[40]。这些逻辑推理，在一定程度上解释了氢气虽浓度低和反应速率低，但依然可以通过清除自由基表现出显著的抗氧化作用这一现象。
对于氢气生物学效应分子机制中存在的其他疑问，我们和国内外一些学者的近期研究强烈提示，氢气极有可能还有未知的重要作用机制(表2)。氢气可能具有影响某些信号传导途径的作用。Itoh T等[55,56]认为富氢水缓解小鼠急性皮肤过敏反应的机理可能与抑制肥大细胞FceRI介导的信号传导有关；氢气缓解小鼠风湿性关节炎可能与抑制LPS/IFNc诱导的凋亡信号激酶1的磷酸化有关，或与一氧化氮相关信号通路之间有相互作用。Song G等[60]的报道也提示氢气可以通过影响信号分子JNK和NFк-B发挥抗氧化和抗炎症作用。氢气的生物学作用也可能与改变某些基因表达有关。Nakai等[57]发现口服富氢水四周后，大鼠肝脏中有数百个基因上调或下调，又以与氧化还原反应相关的基因变化最为显著；Ueda等[58]发现给动物饲养供氢食品，连续8周后细胞死亡、炎症反应、氧化应激等基因受到较大影响；Song G等[60,61]研究显示，氢气能通过影响内皮细胞NFк-B活性抑制肿瘤坏死因子诱导的凝集素样氧化LDL受体1表达，促进泡沫细胞释放脂蛋白，同时能减少脂蛋白的氧化水平；Kamimura等[63]研究发现氢气治疗二型糖尿病的机理，可能与氢气能提高肝脏的一种能够促进脂肪酸和葡萄糖的利用重要激素—成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达水平有关。氢气的抗氧化效应还可能有其他重要作用途径。Hiraok等[77]实验结果发现氢气不能直接中和活性氧，但能间接通过影响生物酶活性发挥“抗氧化”的效应，认为氢气可能没有直接抗氧化作用，Keit等[78]实验显示氢气可能具有催化氧化还原反应的氢化酶活性的作用；Naka等[35-38]提出氢气抗炎症的作用与抗氧化酶HO-1作用的增强有关系。另外，最近Dick等[79]对业内目前氧化应激的某些共识提出怀疑，认为一些疾病中氧化损伤的作用可能被夸大。例如动脉粥样硬化和冠心病、帕金森和阿尔茨默尔病等神经变性疾病、肿瘤或老龄化进程本身，在一定程度上被认为是由氧化性应激引起或加速其进展的。然而，到目前为止，没有人能直接证明一个活体内的氧化性改变，而且也不能证明这些改变与疾病进展中的关系，氧化损伤在这些疾病发生发展中不是主要的因素，仅仅是不确定的或间接的观察到氧化过程确实发生在组织中[79]。但是，许多研究发现氢气在这些疾病中治疗效果十分显著，仅仅用氢气具有选择性抗氧化作用来解释其防治机制显然难以令人信服。
综合氢气生物学效应分子机制研究的现有报道可以看出，氢气通过抗氧化、抗凋亡和抗炎的作用防治疾病的现象被普遍认可，其作用机理可能是多方面的。除了抗氧化，抗凋亡和抗炎作用机理开展了一些研究，有了部分明确的解释以外，其它如调节细胞信号传导和基因表达等机制的研究均较简单，只有一些提示性的研究结果，尚未有明确的结论。
总结与展望
近五年，人们惊奇地发现，氢气对缺血再灌注、电离辐射和炎症损伤等多种疾病具有十分显著的防治作用。不少人认为氢气很可能是继NO、H2S和CO之后的又一具有重要生物活性的气体分子，加之由于尚未发现氢气有任何毒副作用，它在疾病防治方面可能具有独特的发展优势。但是，目前绝大部分研究集中在氢气防治疾病的现象观察层面，对其作用机理研究基本处于起步阶段，了解甚少，许多现象还难以解释。另外，有关氢气安全、无明显毒副作用的认识，主要来自潜水医学中应用高压氢气对人体无明显影响的理论推断，未见系统的生物安全性评价研究报道。这些问题的存在，制约了氢气由实验研究向临床应用转化发展。鉴于当前氢气作用机制和安全评价方面的研究不足，氢气的人体临床试验还应慎重。今后的研究重点应放在氢气防治疾病的作用机理方面，探讨氢气除了抗氧化作用以外的其他重要机制，包括它对细胞影响信号通路或基因表达等的影响，与抗氧化反应相关生物酶的作用，对除•OH 和 ONOO-之外其他重要自由基的作用，等等；还需要开展氢气的毒理学评价研究，尤其是长期使用氢气的安全性或短期使用高浓度氢气对机体健康的远期影响。以促进氢气生物效应研究尽早由实验室向临床应用转化，推动该方面基础研究向科学前沿深入发展。
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Biology of hydrogen and its medical application
Yunhai Chuai, Xuejun Sun and Jianming Cai
Department of Radiation Medicine, Faculty of Naval Medicine, Second Military Medical University, Shanghai, China, 200433
Abstract
Hydrogen (H2) has a potential as a novel therapeutic antioxidant without known toxic side effects. Both basic and clinical studies support the anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic biological activities of H2 on injuries caused by oxidative stress. There have been increasing reports which support H2 as a medical gas against oxidative stress-related diseases, however, the theory of anti-oxidant cannot explain all phenomena in biology of H2. The concept of that H2 gas is a signaling molecule like nitric oxide (NO), carbon monoxide (CO) and hydrogen sulphide (H2S) has been often put forward. The review summarizes currently available research findings in biology of H2 and advances on its medical application.
Keywords: hydrogen, biological activity, disease prevention and control, antioxidant
Corresponding auther: Jianming Cai, Tel: (021)81871101, E-mail: cjm882003@yahoo.com.cn
This work were supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81072241) and a grant from the Natural Science Foundation of Shanghai (Grant No. 11ZR1446400)
表1 氢气对氧化应激相关疾病的治疗作用
Table 1 Hydrogen against oxidative stress-related diseases
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动物模型 |
缺血再灌注损伤 |
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移植后损伤 |
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药物诱导损伤 |
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代谢综合症 |
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神经系统疾病 |
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炎症疾病 |
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电离辐射诱导损伤 |
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减压病 |
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先兆子痫 |
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废用性肌肉萎缩 |
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临床试验 |
2型糖尿病 |
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血液透析 |
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代谢综合症 |
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肝癌放射治疗 |
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肌疾病 |
表2 氢气的非抗氧化作用
Table 2 The non-antioxidative effect of hydrogen
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细胞信号传导 |
IgE高亲和力受体介导的信号传导通路 |
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脂多糖/干扰素-γ诱导的一氧化氮生成 |
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基因表达 |
肝脏 氧化还原相关基因 |
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海马 细胞死亡和细胞周期相关基因 |
https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-628900.html
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