炎症是肥胖导致的胰岛素抵抗的重要原因，最近几年的研究已经先后证明巨噬细胞、T调节细胞和嗜酸性粒细胞都在炎症引起的胰岛素抵抗中发挥重要作用。中性粒细胞是血液中白细胞中数量最多的细胞类型，在炎症反应中发挥重要作用，过去的研究也发现肥胖可以引起脂肪组织内中性粒细胞积聚，但目前不清楚中性粒细胞对肥胖引起的胰岛素抵抗有什么作用。《自然医学》发表来自美国加洲大学圣地亚哥分校的一项研究，中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶对肥胖引起的胰岛素抵抗发挥关键作用，可能是将来糖尿病治疗的一个新靶点。

研究使用两个基本的疾病模型，一个是高脂饮食导致的肥胖，一个高脂饮食，两种基因敲除模型，一个是弹性蛋白酶基因，另一个是TL4受体基因。

一、中性粒细胞弹性蛋白酶可导致葡萄糖耐受受损。

研究第一步首先是证明无论是肥胖还是高脂饮食都可以引起肝脏和脂肪组织内中性粒细胞增加（这个过去已经有报道），该研究发现，高脂饮食3天后就可以引起中性粒细胞增加，并持续增加，这个当然显示这种细胞可能会发挥作用。用弹性蛋白酶阻断可以提高葡萄糖耐受，而给弹性蛋白酶则可以降低葡萄糖耐受，如果把弹性蛋白酶敲除则可以提高葡萄糖耐受。这些研究说明肥胖和高脂饮食引起的中性粒细胞分泌弹性蛋白酶是导致葡萄糖耐受受损的原因。他们还发现，弹性蛋白酶阻断或基因敲除都可以减少中性粒细胞增加，说明是一种正反馈调节（这个发现说明这个变化的作用很关键）。

二、弹性蛋白酶可引起胰岛素抵抗。

葡萄糖、胰岛素钳夹术是一种研究胰岛素抵抗的研究技术，包括正常葡萄糖胰岛素钳夹试验和高胰岛素正糖钳夹试验。正常葡萄糖胰岛素钳夹试验原理是依据胰岛素的降血糖作用，胰岛素敏感个体所需胰岛素少，而胰岛素抵抗个体所需胰岛素剂量较大。高胰岛素正糖钳夹试验。输入外源性胰岛素，造成血糖降低。同时，输入葡萄糖，使血糖始终维持在正常范围。对胰岛素敏感者，葡萄糖输入量大时才能维持血糖的正常状态而不发生低血糖。反之，给胰岛素抵抗者输入少量葡萄糖即可维持血糖的正常状态。每小时静脉输入5 μCi标记50%葡萄糖和6 mU kg−1 min−1胰岛素，然后每10分钟采集尾静脉血用液闪检测血液葡萄糖水平。结果发现高脂饮食可以降低胰岛素敏感性，而弹性蛋白酶基因缺乏动物则没有该效应，实验也采用AKt磷酸化（western）证明胰岛素快速受体后信号效应和脂肪酸代谢佐证胰岛素抵抗效应。

三、弹性蛋白酶可降低胰岛素受体底物1。

已经有研究证明弹性蛋白酶能进入细胞内发挥作用，本研究证明弹性蛋白酶基因缺乏动物肝脏和脂肪组织内的胰岛素受体底物1含量比野生动物高。而预先注射弹性蛋白酶可以使胰岛素注射后3和7分钟的胰岛素受体底物1含量降低，AKt磷酸化水平也符合该变化趋势。

用小鼠和人的肝脏细胞证明弹性蛋白酶具有降低胰岛素受体底物1含量和AKt磷酸化的作用。而且可以阻断胰岛素抑制糖原刺激细胞葡萄糖的产生效应。但本研究没有证明这种作用的部位是细胞内还是细胞外。

四、弹性蛋白酶对脂肪代谢相关基因的影响。

缺乏弹性蛋白酶动物Acc, Fas, Scd, Hmgcr 和Hmgcs1 (Hmgcs)mRNA水平降低，PpargC1a (PGC1a)和Nrf1 (Nrf)升高，Srebpf1 (Srebp1c), Pepck, G6pc (G6Pase) 或Cpt1a没有改变。14C-actetate方法证明肝脏脂肪摄取水平降低。脂肪细胞研究也证明弹性蛋白酶对胰岛素受体底物1含量和AKt磷酸化水平有类似作用。（用脂肪细胞重复肝脏细胞的同样效应）。

五、弹性蛋白酶可激活TL4受体。

由于过去报道弹性蛋白酶可以影响TL4受体，本研究采用腹腔巨噬细胞（来自TL4受体基因缺乏动物），证明弹性蛋白酶可以作用在TL4受体上。这个部分的研究似乎多余。

结果发现LPS（经典激动剂）可以引起巨噬细胞高表达Tnfa, Il1b, Cxcl1 (KC) 和 Il6 mRNA，但对TL4受体基因缺乏动物的细胞没有该效应（这显然是）。用弹性蛋白酶也可以产生和LPS类似的效应（作用强度远少于LPS）.这结果说明弹性蛋白酶可以激活TL4受体产生促进炎症反应的作用。（注：看到这里让人有一些失望，这里怎么都让人联想到弹性蛋白酶就是一种细胞损伤模式抗原，其实能作用在TL4受体的东西实在太多，LPS当然最著名，前一些日子有人证明过氧化酶是一种新型的炎症刺激因子，发表在自然上，过去研究非常热的ATP也是这样的东西，不过要从细胞内释放出来，HMGB1更是这样的物质，和这些东西相比，弹性蛋白酶似乎并没有什么新意）。可能是为了避免显得尴尬，作者这里又做了NFkB的检测，也不过是进一步证明TL4受体的效应而已。

六、弹性蛋白酶对脂肪细胞和巨噬细胞的影响。

从脂肪细胞的炎症反映特点，以及体外脂肪细胞分泌炎症因子角度，证明弹性蛋白酶可以对脂肪细胞本身的炎症反应产生促进作用，用基因缺乏动物巨噬细胞数量减少，说明弹性蛋白酶在炎症细胞诱导中具有作用。

从研究结果推测，中性细胞释放弹性蛋白酶作用在其他细胞如脂肪和巨噬细胞的TL4受体，使后者产生炎症因子，招募更多炎症细胞，形成恶性循环，破坏胰岛素效应。但不知到，这个物质是以促进炎症为主，还是以导致胰岛素抵抗为主，还是这些情况相互作用为主。如果是相互作用，那么几乎所有的重要炎症介质都必然具有类似的作用，那么一个蛋白酶又怎么能靠的住。真不知道最终是悲哀还是喜剧。

点评：虽然这个研究本身是非常不错的，但问题仍存在：高脂肪饮食中性粒细胞增加的原因是什么？是不是就因为弹性蛋白酶的责任，显然不能这样说，因为这个蛋白酶只不过是行使其正常功能而已。如果动物缺乏这个基因，显然是不利的，也许对免疫功能会产生影响。就象炎症虽然在糖尿病的发生中作用巨大，但我们又不能责怪炎症反应本身一样。寻找是谁启动不应该发生的炎症才应该是根本的问题，而在细节上的纠缠往往对最终问题的解决并没有决定性价值。