热点论文欣赏：双面神激酶阻断剂

该文章是2010年发表在新英格兰医学杂志上论文，到现在已经引用达到150次，被科学观察网站评选为2012年第一篇临床医学领域的热点论文。我这里和大家一起来看看这个论文的热度原因，并介绍一下这个领域的背景。

先介绍一下JAK。JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。更多相关资料，可以参考http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=468039&do=blog&id=407760

关于JAK的研究，一个比较重要的发现是骨髓纤维化患者存在JAK基因突变，而突变导致这个JAK自动激活，也就是不需要上游的细胞因子和受体结合，JAK自身就可以启动下游的信号，结果表现为骨髓纤维化。这个疾病属于发病率相对比较低的疾病，但患者生活质量很低，生存时间短，过去没有特异性的治疗办法。发现存在JAK自动激活是其本质原因后就给人们带来了希望，人们发现一种JAK抑制剂，这种物质可以阻断ATP和JAK结合，阻断磷酸化。就可以达到治疗骨髓纤维化的目的。

现在这个药物已经进入临床三期，本研究就是针对这个疾病治疗的临床评价，为什么开展这个研究，我们直接看研究结果吧：153患者接受INCB018424（就是那个阻断剂）治疗，平均持续时间14.7月。开始剂量为25 mg Bid, 或100 mg/天，然后根据血小板数量，逐渐增加剂量到最大可耐收剂量。结果发现JAK2无突变和JAK2 V617F突变患者磷酸化STAT3（JAK的下游信号分子）均受到剂量依赖性抑制（说明达到了药理效果）。我们还确定了一种最有效而且安全的治疗方案，每天15 mg两次，然后根据患者情况进行个性化给药。使用治疗方案的33名患者中17名获得快速反应，脾体积缩小50%以上（脾肿大是这类患者的特征性表现），效应可持续12月以上，这种治疗方案存在3到4度副作用（主要是骨髓抑制）的患者不到10%（显然是3个吗）。患者骨髓纤维化的典型临床表现如体重降低、疲惫、夜汗（盗汗？）、皮肤搔痒等均迅速改善。临床有效和循环系统的炎症因子水平（骨髓纤维化患者该指标普遍升高）下降呈现相关性。

总之双面神阻断剂INCB018424这个药，治疗骨髓纤维化，机制明确，副作用不大，效果很不错。当然要新英格兰！

以下访谈没有太多信息，一般读者到此止步！

我们再看看科学观察记者对该文章第一作者Srdan Verstovsek采访，可以了解作者自己的看法。

为什么你们这个文章会受到广泛引用？

骨髓纤维化这个病很严重，过去没有好的治疗办法。2005年发现这个疾病存在JAK的突变，给治疗这个疾病提供了线索。而且相对比较短的时间，ruxolitinib进入临床，这个文章描述的就是第一次的临床研究，主要是针对治疗效果和安全性。这些研究结果对设计三期临床研究提供了支持，是FDA批准它用于中毒骨髓纤维化治疗药物的关键。

问：你们的研究有什么新发现、方法和知识？

这个药代表治疗骨髓纤维化的一类新药物和新方法，主要是阻断JAK。

由于在其他一些肿瘤也存在类似的情况，因此这个药物在其他一些肿瘤治疗中也将继续受到关注。

正常情况下，双面神JAK(兄弟四个：JAK1 JAK2 JAK3 TK2) 在造血系统和免疫功能调节中发挥重要作用，这个信号的过分激活，可以导致一些疾病状态，例如骨髓纤维化（有没有其他炎症类型，例如各类损伤和缺血也有可能很重要）。

这个研究很好，描述了这个药物通过阻断JAK1和JAK2，结果可以获得很好的临床治疗效果，例如脾脏肿大和骨髓纤维化的典型临床表现都有明显改善，而且可以降低血液中的炎症因子（许多其他炎症相关疾病是否也可以尝试？）。更有意思的是，炎症因子和临床症状的改善存在关联。

给外行介绍一下你们这个工作的显著特点吧

这个工作前，人们不知道这个JAK抑制剂对骨髓纤维化是不是有用，也不清楚副作用到底多大。这个一和二期临床研究结果首次提供了这样的证据：ruxolitinib这个药是有效的，可以降低患者肿大的脾，降低骨髓纤维化相关的临床症状，根据作用原理可以预先估计到副作用，而且停药后可以恢复。最重要地是，研究结果证明JAK1和2是骨髓纤维化治疗的分子靶点。

你怎么开始开展这个工作，描述遇到过什么挑战困难和成功？Ruxolitinib (INCB018424)是JAK1 and JAK2的选择性阻断剂，这是被Incyte确定的。在临床前研究后和健康志愿者的一期临床研究后，我的同事和我和Incyte教授合作开展临床I-II临床研究。

最令人激动的是6年前发现激活性JAK2V617F突变，随后发现更多这样的突变。这些研究促进了人们研究JAK2在骨髓纤维化中的作用。然而，只有一半的患者发现存在这类突变。在我们这个研究中，我们发现无论是否存在突变，患者都都对Ruxolitinib有反应，这让我们提出这样的假说，没有这类突变的骨髓纤维化患者也存在该通路的紊乱（到底怎么紊乱地？），我们也发现，那些无突变的患者也存在炎症因子高水平。

本研究成功的地方是我们可以根据患者血小板基础数值来确定药物剂量，这不仅能保证治疗效果，而且可以降低了出血这样的副作用的发生可能。患者在治疗期间，脾肿大和临床症状都明显缓解，在整个治疗期间都有上述这些效果。

这些研究给三期临床研究的设计提供了重要的基础。

这个研究在将来的研究中引领作用？

现在这个药物的三期临床研究已经完成，这些随机研究证明了ruxolitinib在降低脾脏体积方面比安慰剂和其他现有的最好治疗方法都有效。而且，对骨髓纤维化相关的临床症状和生活质量都明显提高。更重要的是，那些安慰剂和其他治疗方法治疗的患者，上述这些表现都明显恶化。500名患者参与的大型临床研究，证明了ruxolitinib治疗骨髓纤维化的有效性和安全性，这给FDA批准该药物提供了支撑。

在其他造血系统恶性肿瘤和实体肿瘤中也存在类似的JAK活性的紊乱，因此ruxolitinib也已经用于这些疾病治疗的研究。ruxolitinib针对红细胞增多症和血小板增多症治疗的目前已经完成了I-II临床研究。关于红细胞增多症的一项三期临床试验也已经启动，另外关于成人胰腺癌、成人血液系统肿瘤（急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征和慢性粒细胞白血病）、难治性急性白血病和儿童造血恶性肿瘤和实体肿瘤等等。

http://sciencewatch.com/dr/nhp/2012/12jannhp/12jannhpVers/