一谈到自由基，许多人总会联想到自由基是造成细胞损伤、基因突变和衰老的元凶，使用抗自由基的物质可以对抗上述损伤，实现治疗疾病和长寿的目的。但大量的研究和流行病学调查的结果表明，使用许多抗氧化物质并不能获得上述效果，甚至可以造成相反的后果。那么自由基到底是敌是友，是有益还是有害？这需要我们好好认识自由基。另外我同意只有用化学理解生物学现象的本质最有价值。最近看到一篇关于自由基的化学本质相对比较全面的综述，觉得对理解上述这些问题很有帮助，结合个人的理解介绍一下。

文章是关于气体信号分子的介绍，但其中关于自由基的描述最为精彩。题目为：Small Molecule Signaling Agents: The Integrated Chemistry and Biochemistry of Nitrogen Oxides, Oxides of Carbon, Dioxygen, Hydrogen Sulfide and Their Derived Species。文章发表在Chemical Research in Toxicology。有兴趣可以阅读以下全文。

作者回顾了一氧化氮的信号作用被发现后先后，人们又先后证明一氧化碳、硫化氢也属于气体信号分子。关于气体信号分子gasotransmitter的概念，作者提出不同看法。作者们认为，这个名字并不十分准确，因为这些所谓的气体分子是完全溶解在生物体液中，已经失去了作为气体的特点，他们和其他的溶剂在发挥生物学作用上是等价的，这样的名称很容易让人产生误解。由于这些气体分子对细胞内的氧化还原可产生影响，作者重点从氧化还原性质角度分析这些气体的生物学作用。

作者首先分析了氧气的化学性质和生物学作用特点。氧气实际上被研究最多的气体信号分子，被不同程度地还原，这个分子可以产生多种类型的活性氧：超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基。为理解氧气的性质，需要首先了解自由基的概念。自由基是指拥有不成对电子的原子或集团。因为电子具有成对的趋势，所以自由基就具有和其他自由基或非自由基的电子形成成对电子的趋势，也就是说往往有相对强的化学反应趋势。当然也不完全是这样，有的自由基可能很稳定。更要注意的是，有一些金属离子（如铁离子）也有一个或多个非成对电子，但又不被成为为自由基。而氧气分子有两个非成对电子，化学上一般把氧气作为双自由基。氧气是一个非常非常特殊的自由基分子。总之，关于自由基的概念，让人容易引起误会。自由基定义不严格，我觉得把一些金属离子看作自由基可能更好，许多金属离子无论是化学性质和生物学性质都类似自由基的作用。

为什么会这样？因为开始在生物学领域，对自由基的认识是强调其破坏性，强调起氧化性，强调其反应活性。现在已经十分清楚，自由基在生物体系内，不仅具有氧化性，而且具有还原性。不过，生物体系确实主要利用自由基的强氧化性来实现许多难以用其他物质来完成的化学反应。这符合生命进化的最优化原则。例如，羟基自由基（2.31 V）是生命体系的最强氧化剂，几乎无坚不摧，可以和水以外的任何生物分子发生快速化学反应。相对来讲，氧气（-0.33）是一个弱氧化剂，氧气获得一个电子需要一个相对比较强的还原剂才可以发生。氧气瓶上标记“强氧化剂”，容易让人误解氧气的温和化学性质。

表面上看，氧气在生物体系中是最重要的氧化剂，是生物体系能量供应的基础，这和氧气自身是弱氧化剂的实质似乎是矛盾的。

O2 + e-=O2 - ε°’ = -0.33 V                  (1)

O2- + 2H+ + e-=H2O2 ε°’ = +0.89 V           (2)

H2O2 + H+ + e- =H2O + HO· ε°’ = +0.38 V    (3)

HO· + H+ + e- =H2O ε°’ = +2.31 V           (4)

上述反应显示，尽管氧气获得一个电子相对困难，但一旦开始反应，后续的反应就可以表现出更大的氧化性，获4个电子的总体氧化能力可以达到+0.81 V，这就相当可观了。生物学进化的最重要事件就是具备把4个电子直接给氧气的能力，这个能力就是在氧化磷酸化过程的最关键步骤。而氧气获得一个电子是氧气发生上述反应最困难的步骤，也保障了氧气是不容易获得一个电子，这是大自然给生命的进化提供的重要化学基础。否则，大量氧气被随意还原，产生海量的自由基，那确实是灾难性的。生物体系内存在大量还原性物质，例如蛋白质脂肪等存在许多羟基或烃基，氧气和羟基或烃基反应可以产生47kcal/mol，而羟基或烃基断裂平均需要大于80 kcal/mol的能量，这一特点保证了氧气在生物体系内的惰性性质。也就是难以直接和其他生物分子发生氧化还原反应。这一化学性质保证了氧气需要在一定的酶催化下才可以被利用的生物学特点。

当然，氧气也不是完全惰性的生物分子，如果生物体系内存在强还原剂，氧气仍可以发生直接自由基反应。这种情况可见于拥有多不饱和脂肪酸的细胞膜，这种反应过分的化，就会出现脂质过氧化现象。这是氧气可导致直接氧化损伤的唯一生物学部位。但这个反应需要有启动步骤，也就是说需要许多脂肪被其他氧化剂或自由基大量攻击为前提。否则氧气仍不能直接发生这样的破坏作用。

然后作者分析了另一个重要活性氧超氧阴离子。超氧阴离子是氧气获得一个电子的还原产物。超氧阴离子是非常不稳定的分子，在生物体系内可以发生自身氧化还原（岐化）反应，产生过氧化氢和氧气。而且更重要的是，生物体系内存在大量可以催化这个反映的酶SOD，这导致生物体系内超氧阴离子浓度极低的状态。超氧阴离子有一个不成对电子，氧化性很强，而且如果在酸性（pH4.7）环境有质子存在，可变成氧化作用更强的HOO-。值得庆幸的是，细胞内接近中性的环境限制了这一恶魔的产生。需要强调的是，超氧阴离子不仅是强氧化物质，也是强还原物质。Fe3+ 或 Cu2+可以把超氧阴离子氧化成氧气。（这里提示，Fe3+ 或 Cu2+就是发挥一种还原性自由基的作用。）

过氧化氢本质上不是自由基，因为没有不成对电子。由于不是自由基，过氧化氢不会发生直接的自由基反应。但是，过氧化氢可以发生自己的独特氧化性质，可以获得一对电子氧化反应。例如可以把巯基-SH氧化成次磺酸-SOH，这一过程不涉及自由基中间产物。不过在生物体系中，这一反应的可能性很小。或许，过氧化氢作为信号分子，在一些蛋白酶的协助下，氧化某些分子集团，发挥信号调节作用。这需要研究来证实。过氧化氢的另一个重要特征是，当遇到还原性自由金属离子如二价铁和一价铜，可以发生fenton反应产生强氧化物质羟基自由基。这可能是过氧化氢发挥破坏性生物学活动的重要基础。为什么说是破坏性生物学活动，因为有一些生物过程需要这样的破坏行为，例如一些外来的异物分子需要被攻击，外来的毒素需要被迅速破坏，细胞内的不守规矩的分子需要被清除等。当然，这也可能是自由基损伤正常组织细胞的重要步骤。由于羟基自由基的强大氧化性，它一旦产生就迅速消失，消失的速度几乎和扩散速度一致。因此作用范围非常局限，甚至在生物体系中羟基自由基是否真实存在都有疑问。许多破坏性作用直接由过氧化氢和金属离子参与下直接完成，似乎没有羟基自由基影子。

关于羟基自由基，一个它的代理需要注意，就是羟基自由基可以和二氧化碳反应产生HCO3·，虽然后者的氧化性相对弱一些，但由于它稳定性比较好，可以扩散到其他部位，因此它可能是羟基自由基产生细胞损害的代理，这需要引起我们特别的关注。不过现在关于这个自由基的生物学研究十分稀少。

一氧化氮是典型的自由基，氮原子上拥有一个不成对电子。在氧化性上，一氧化氮十分接近氧气分子，是一个弱氧化剂，与氧气不同的是，一氧化氮具有一定的还原性。由于具有还原性，在生物体系中很容易被其他氧化物质氧化，例如可以和氧气反应产生二氧化氮。二氧化氮也是拥有一个不成对电子的自由基。可以和同样是自由基的一氧化氮发生自由基反应，产生N2O3。N2O3和水反应产生两个亚硝酸nitrite。目前经常采用检测nitrite来间接反应生物体系内一氧化氮的水平。需要注意的是，上述反应是可逆的，也就是说nitrite可以转化为一氧化氮，这可能是一氧化氮在生物体内发挥长距离作用的重要方式。而且上述反应的条件是一氧化氮水平非常高的酸性条件，这往往是iNOS才会发生的情况。由于一氧化氮可以和一些过氧化物质反应，在身体内可以说是一种非常优质的抗氧化物质。关于一氧化氮不得不说的是和另一个自由基的反应，那就是和超氧阴离子，非常容易发生反应产生毒性非常强大的亚硝酸阴离子（这一个物质和亚硝酸完全不同）。这种情况多见于一些炎症细胞，他们再呼吸爆发时具有同时大量产生两个自由基的特点。

关于一氧化氮的信号作用，除经典作用外，现在认为氨基酸的硝基化也是一种重要的信号调节模式。

一氧化碳的特点和一氧化氮不同。在细菌层次，一氧化碳可以作为能量的供应物质。尽管这样，在高等生物，一氧化碳被降解的速度非常缓慢，几乎可以不计其能量价值。在生物学上，一氧化碳的最突出特点是可以和金属离子结合，从而影响金属离子的生物学作用。从化学角度看，一氧化碳的生物学作用本质可能是影响到氧气和一氧化氮和金属蛋白的作用。至少一氧化碳中毒的本质就是这样。

虽然有证据表明，一氧化碳可以和羟基自由基发生反应（考虑到氢气的类似特点），但这种反应在生物体系中发生的几率非常低，因此总体上认为一氧化碳在生物体内相对惰性。这一特点和氧气、一氧化氮、硫化氢完全不同，其他这些气体分子在生物体系内非常容易转变成其他物质，而一氧化碳则相对稳定。

硫化氢的特点。硫化氢在生物体系中的一个重要特征是可以发生电解，产生HS-离子。H2S的pKa 是6.8 ，HS-的pKa 是14.1。因此在生物体系中比例最多的硫化氢存在形式是HS-。在生物体系中，硫化氢的作用实质是导致蛋白二硫键的断裂。和其他气体分子的共同特点是硫化氢也可以和金属离子结合，而且结合能力超强，这也是硫化氢毒性的重要基础。另外值得注意的是FeS是一些蛋白的活性中心。硫化氢可能对这些蛋白具有重要影响。

作者最后对自由基和气体分子之间的相互作用进行了深入分析。主要包括 1)相互作用中断活性；2) 相互反应增强活性；3)产生其他不同分子；4)竞争活性部位； 5)通过化学修饰目标分子相互增强或抑制；6) 具有类似作用，但活性持续时间作用范围等不同。