最近在苦于选题，虽然有几个候选的题目，但老板强调一定要做真机制，不要做假机制，主要考虑怎么样才能做真机制，因此一直没有确定好研究内容。我的理解是真机制是能说明问题的，假机制是说明现象的（关于这个问题，等找时间在探讨）。最近阅读文献的时候，看到一个信息，是关于IL-1beta阻断剂在中风中应用的研究，使我回想起过去曾经对这个问题的一些思考。

在阅读Ceulemans et al. Journal of Neuroinflammation 2010, 7:74的一篇关于炎症与中风的综述中，看到关于IL-1beta的如下信息。

IL-1beta在持续性或一过性脑缺血后呈现双相释放的规律（许多炎症因子都这样），首先是在开始1小时，然后是在6-24小时形成两个释放高峰。在第一个释放高峰，激活的小胶质细胞是主要的释放来源，星形胶质细胞、神经元和内皮细胞也有一定贡献。晚期释放高峰主要来自侵入中枢神经系统的外周炎症细胞。首先，作为内源性pyrogen（致热原），IL-1beta可导致神经元死亡。在中枢神经系统，IL-1beta可促进自身和其他炎症介质如细胞因子和黏附分子表达。其次，IL-1beta是造成小胶质细胞和星形胶质细胞激活和增殖的原因。小胶质细胞和星形胶质细胞激活可造成许多神经毒性物质基因表达上调，产生恶性循环。再次，IL-1beta可刺激钙离子内流，使神经细胞对缺血敏感性增加。最后，可诱导水肿和白细胞在内皮细胞上的黏附。

不过，除上述神经毒性效应以外，IL-1beta也可发挥神经保护效应。IL-1beta能促进激活的星形胶质细胞释放神经保护因子。而且IL-1beta升高可使IL-1beta的内源性拮抗剂IL-1ra增加。这也提示，组织保持IL-1beta与IL-1ra的平衡非常重要。在永久性和一过性脑缺血模型上，给予IL-1ra能显著降低脑组织损伤。即使在缺血后3小时给药，也可以使皮层缺血体积减少60%。最近在重组人Il-1ra的二期临床试验中，证明该药物安全而且能提高患者神经功能。后来针对该药物通过静脉注射是否可以通过血脑屏障的研究。结果表明，Il-1ra可以进入脑脊液。该药物很有希望成为一种有效的神经保护剂。

看到这里，很是感慨，10年前人们开始对炎症与中风的关系系统研究，当时我了解比较多的是通过免疫抑制剂例如FK506。记得当时很希望找一些能抑制炎症反应的一些手段和途径作为研究思路。现在看到这个报道才突然觉得，这个思路真的比较好。在这以前，关于Il-1ra我也早就熟悉，可是为什么没有想到这个思路？

于是想想有没有其他可以借鉴的类似思路，突然想到09年有一篇关于脓毒症的报道，是说细胞外组蛋白是一种炎症诱导物质。组蛋白本来是细胞核的成分，很少有机会漏到细胞外，但在缺血和组织损伤的条件下，细胞坏死就会释放组蛋白，组蛋白一旦释放到细胞外，就会变成一种异物蛋白类似的东西。导致细胞损伤和炎症反应。这个文章发表在《Nature Med》上，当时读的时候就觉得很有意思。如果这个思路没有问题的话，任何组织损伤都可以释放组蛋白，释放的组蛋白都可以是重要的炎症诱导物质。而且当时的研究证明活性蛋白C能有效阻断组蛋白的毒性效应。活性蛋白C是一种抗凝血蛋白，也具有抗细胞损伤和抗凋亡作用，曾经证明具有神经保护效应。

从这个角度看，活性蛋白C有可能可通过阻断组蛋白发挥作用的。证明这个思路，也是一个不错的研究。

Figure 1 Schematic overview of the neuroinflammatory response after ischemic stroke. Microglia become activated after ischemia (grey area) and release pro- and anti-inflammatory mediators. Astrocytes are activated as well and will neglect the maintenance of the neurons, which are most vulnerable to ischemia, and produce neurotoxic and neurotrophic factors. In the ischemic core, neurons die due to necrosis and release necrotic debris into the ischemic tissue, thereby stimulating further activation of glial cells. Astrocytes, together with the attachment of astrocyte endfeet to endothelium and connection with neurons define the neurovascular unit. Neutrophils roll onto the endothelial surface (which is primed by pro-inflammatory cytokines (blue and purple)) until they have slowed down to such a degree that they stick to the endothelium. After binding of selectins to sialyl-Lewisx and CAMs to integrins, the neutrophils undergo conformational changes and flatten.Subsequently, the neutrophils crawl on the endothelium to find an intercellular junction between the endothelial cells for extravasation to the abluminal side and transmigration to the ischemic tissue under the influence of chemokines (red and yellow). Adapted from.