Coleman, 78, said in an interview that he had no idea the research he was doing four decades ago on mouse genetics and obesity would become so important.“I just thought it was an interesting finding,’’ Coleman said. “I had a great deal of difficulty to get the scientific community to accept it, because they always thought that eating was a psychological problem,’’ while his work suggested that basic biochemical signals were important.估计这句话将成为经典诺贝尔获奖感言。创新性工作开始往往都是很难获得认可的。

瘦素的研究得宜于对一种特殊小老鼠的研究，1950年杰克逊实验室在自然繁殖的小鼠筛选出一种基因缺陷的肥胖小鼠。这种小鼠特点是特别肥胖而且吃东西总是狼吞虎咽，非常类似人类的二型糖尿病。（其食物摄取量是正常小鼠的3～5 倍， 因此造成体重严重超标， 这种小鼠同时还表现出行动迟缓、胰岛素抵抗和持续的饥饿等，将这种小鼠命名为肥胖品系（ob /ob 小鼠））道格拉斯·高尔曼就是在研究这些胖子的过程中提出假说：体重由基因决定的。最可贵的是，早在70年代他就把该基因定位于第6号染色体，但一直未鉴定出该基因，给后来的研究奠定了重要的基础。

最后经过反复传代，该实验室纯化出两个纯种的品系，一个是“ob/ob”是缺乏瘦素基因，另一个是ob/ob是缺乏瘦素受体基因，给ob/ob注射瘦素后，这些肥胖小鼠体重可恢复正常。

许多年后，在道格拉斯假说的指引下，在研究这种宝贝小鼠的基础上，1994年分子遗传学家杰弗理·弗里德曼克隆出小鼠和人的肥胖基因产物——瘦素（leptin）”(leptin,曾叫OB蛋白，被命名为leptin，是源自希腊语leptos瘦，苗条的意思)，用实验证据证明了道格拉斯多年前提出的假说。（文章发表在 Nature上第一作者是Zhang yiying,看来贡献算是老板的，第一作者也没有用），其主要功能是对能量平衡及体重进行调节，是人类最重要的脂肪来源的激素，基因位于人类第6号染色体上。（此前他们曾经误认为这种激素是 CCK，并确定了CCk基因，但最后发现是错误的推测）

关于瘦素的研究，非常清楚地说明，提出假设的重要性，即使你不能或没有条件证明，但能根据左证和线索提出重要假设，也有可能问鼎诺贝尔奖。

人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。近年来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报道。

参考阅读

http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=365444