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氢气——从潜水呼吸气到绿色药物
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本文将发表在第二军医大学学报
氢气——从潜水呼吸气到绿色药物
[摘要]过去人们对氢气的生物学效应认识存在误解。最近研究发现，氢气是一种良好的选择性抗氧化物质，对许多疾病具有显著治疗作用，本文就相关研究最新进展进行综述，并对将来研究方向进行展望。
氢是自然界最简单的元素，是无色、无嗅、无味、具有一定还原性的双原子气体。氢元素占宇宙物质组成的90%左右，可以说是宇宙最基本的化学元素。与氧和氮等类似，氢的溶解度比较低，但氧可与血红蛋白结合，能够顺利通过呼吸被机体大量吸收，而氢和氮则不能被大量吸收，人们一直没有重视氢在高等生物体内的作用。在辐射化学领域，曾有人证明在溶液中氢气可与羟自由基直接反应[1]，但这并没有受到生物学家重视。在潜水医学领域，氢氧混合气潜水过程存在呼吸数十个大气压高压氢的情况，因气体在液体中溶解量随分压增加而增加，科学家曾试图证明高压情况下，氢气或许可与氧在溶解状态下反应，或与高活性自由基发生反应，但并没有获得该反应存在的直接证据[2]。因此，过去大部分生物学家一直认为，氢气属于生理性惰性气体。最近的研究发现，氢气不仅不是生理性惰性气体，而且是一种非常理想的抗氧化物质，并可能启动一个新的研究方向：氢分子医学。
1 氢分子医学相关研究
早期有少数人认为，氢气在生物体内具有抗氧化作用，曾有人在Science上发表论文证明，连续呼吸8个大气压97.5%氢气（2.5%氧）14 d，高压氢气可有效治疗动物皮肤恶性肿瘤，并认为是通过抗氧化作用实现的[3]。2001年，法国潜水医学家证明，呼吸8个大气压高压氢气可治疗肝血吸虫感染引起的炎症反应，首次证明氢气具有抗炎作用，并提出氢气与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础[4]。但上述研究并没有引起广泛注意，主要原因可能是高压氢难以作为一般临床治疗手段。2007年7月，有人在Natural Medicine报道动物呼吸2%的氢气就可有效清除自由基，显著改善脑缺血再灌注损伤，他们采用化学反应、细胞学等手段证明，氢气溶解在液体中可选择性中和羟自由基和亚硝酸阴离子，而后两者是氧化损伤的最重要介质，目前体内尚未找到内源性特异性清除途径。因此认为，氢气治疗脑缺血再灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用[5]。该研究迅速引起广泛关注[6-8]，并引起了研究氢气治疗疾病的热潮。随后，有人又用肝和心肌缺血动物模型，证明呼吸2%的氢气可治疗肝和心肌缺血再灌注损伤[9-10]。采用饮用饱和氢气水可治疗应激引起的神经损伤、人类2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化应激损伤、化疗药顺铂引起的肾损伤和帕金森病等[11-16]。呼吸2%的氢可治疗小肠移植引起的炎症损伤[17]，对小肠缺血、心脏移植及肾缺血再灌注损伤同样具有保护作用。我们的前期研究[18]也证明呼吸2%的氢可治疗新生儿脑缺血缺氧损伤。上述研究表明，作为一种选择性抗氧化物质，氢对很多疾病具有治疗作用，具有十分广泛的应用前景，也推翻了氢气属于生理性惰性气体的观点。
呼吸一定浓度的氢可治疗脑缺血再灌注损伤，但是，通过呼吸的方法不仅在气体混合过程中存在爆炸的危险，而且需要特殊的设备，操作比较复杂，在临床上难以推广。因此，寻找更加实用的给药方法也是需要探讨的问题。本课题组经过理论推算，发现如果将纯氢在生理盐水中溶解，经过一定的处理，使其达到饱和溶解，可制造出氢的生理盐水饱和溶液，这样就可通过注射氢溶液的方法给药。目前我们已经制备出这种溶液，采用腹腔或静脉注射饱和氢盐水，证明该注射液对新生儿脑缺血缺氧损伤后行为学、脑梗死体积和组织损伤程度均有明显改善作用，特别是我们发现，早期治疗可明显改善新生儿脑缺血缺氧损伤2个月后神经功能和学习记忆能力[19]。进一步研究还发现，该注射液对小肠缺血再灌注损伤[20]、小肠缺血再灌注后引起的肺损伤[21]、心肌、肝和肾均具有治疗作用。因此，注射含氢生理盐水是一种简便且有效的给氢途径。
氢的生物抗氧化作用有非常鲜明的优点。首先，氢的还原性比较弱，只与活性强和毒性强的活性氧反应，不与具有重要信号作用的活性氧反应，这是氢选择性抗氧化的基础。其次，潜水医学的长期研究[22]表明，人即使呼吸高压氢也无明显不良影响。再次，氢本身结构简单，与自由基反应的产物也简单，例如与羟自由基反应生成水，多余的氢可通过呼吸排出体外，不会有任何残留，这明显不同于其他抗氧化物质，如维生素C与自由基反应后生成对机体不利的代谢产物（氧化型维生素C），这些产物仍需要机体继续代谢清除。最后，氢的制备容易，价格低廉。因此，作为一种抗氧化物质，氢具有选择性强、无毒、无残留、价格便宜等诸多优点，具有很强的临床应用前景。
2 氢气的选择性抗氧化作用
自由基是含有未成对电子的原子、原子团或分子。自由基是维持正常生命所必需的物质，自由基反应是能量代谢的基础，部分自由基是细胞内重要信号分子，自由基也是生物大分子、细胞的危险杀手[23]。生理情况下，体内自由基不断产生，也不断被清除，使之维持在一个正常生理水平上，自由基过多或过少均会给机体造成不利影响甚至伤害。生物体内自由基类型有很多，如半醌类、氧、碳和氮自由基等，其中研究较多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧阴离子、单线态氧和羟自由基，因过氧化氢等在生物学作用上与氧自由基类似，常把氧自由基和过氧化氢等共称为活性氧。比较重要的氮自由基有一氧化氮和过氧亚硝基阴离子。发生缺血或炎症时，体内会大量产生各类活性氧，在这些活性氧中，过氧化氢和一氧化氮等具有非常重要的信号作用，毒性作用很弱，而羟自由基和过氧亚硝基阴离子毒性强，是导致细胞氧化损伤的主要介质[24-25]。过去针对氧化损伤治疗的研究思路是寻找足够强的还原性物质，还原性太强，必然导致内源性氧化还原状态的失衡，甚至是导致抗氧化治疗无效的关键原因。因此，寻找可选择性中和羟自由基和过氧亚硝基阴离子的物质，是治疗各类氧化损伤的有效方法，是抗氧化应该选择的正确思路之一。
目前，人们在寻找选择性抗氧化物质的研究方面的进展仍然比较慢，比较明确的选择性抗氧化物质比较少，氢气是否就是一个理想的选择性抗氧化物质，还需要更多的研究来支持。
3 展 望
3.1氢气治疗疾病的机制 关于氢治疗疾病的机制，有两个方面需要深入研究，一个是氢的选择性抗氧化，由于氢的还原作用并不十分强，在一定温度条件下气态的氢可与氧发生反应，生物体内不存在这样的温度条件，因此不与氧直接发生反应。尽管氢不与氧化作用弱的活性氧直接反应，但是氢可与氧化作用很强的活性氧，如羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应[5]。虽然离体实验证据提示氢具有选择性抗氧化作用，但明显缺乏在体的直接证据，因此，在体是否也具有选择性抗氧化作用，还需要深入探讨。另一个是信号机制，从目前的资料看，氢可与羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应，其中羟自由基活性强，因为羟自由基活性比较强，其本身选择性应该不会太好，可以与多种还原性物质发生反应，虽然氢只能与这样的活性分子反应，不能直接推论为氢可以选择性中和它，已有学者提出质疑，因从活性看，羟自由基活性是氢的1 000倍，除非氢浓度特别高，否则不应该有选择性[6]。那么羟自由基的衍生产物如果也能与氢发生反应可能更有说服力，当然亚硝酸阴离子可能选择性更好一些，因为其本身活性相对较弱，更容易与氢发生反应。另外亚硝酸阴离子能调节多种信号系统，这些信号系统是否间受到氢的影响，值得深入探讨。
3.2 氢气可治疗疾病的范围 关于氢治疗疾病的范围，显然值得广泛研究，由于氧化应激是多种疾病的共同发病机制，所有涉及氧化应激的疾病都有可能具有治疗作用，例如各类缺血、炎症、慢性疼痛、药物毒性作用等，由于研究的方法都比较成熟，这方面将是目前发展最为迅速的研究方向。
3.3 关于内源性氢气的作用 人类和高等动物体内也存在一定水平的氢气，目前认为，这些氢气不是机体自身组织产生，而是来自大肠细菌代谢被人体吸收。有人曾测定正常小鼠体内不同器官氢气水平，结果发现，小鼠大肠、脾、肝、胃黏膜等部位氢气水平非常高，如在肝脏可达到42 µmol/L，大肠和脾的水平更高[26]。十分巧合地是，采用PC12细胞氧化损伤模型研究表明，只要培养基内氢气浓度达到25 µmol/L（水中最大可溶解600 µmol/L，脂肪最大可溶解1 200 µmol/L），就可显示出明显的抗氧化作用[5]。这说明，在正常小鼠肝脏等腹腔器官，内源性氢气已经明显超过抗氧化所需要的水平。正常人终末呼吸气氢水平大约(5~10)×10-6(V/V)，乳糖不耐受和菌群紊乱等疾病患者呼吸气中氢水平可明显增加到(100~200)×10-6(V/V)，临床上可通过检测呼吸气中的氢水平用来诊断上述疾病[27]。氢气在体抗氧化作用的发现，提示我们需要重新评价人体内氢的生物学效应[8]。
总之，氢气具有选择性抗氧化作用的发现具有十分重要的意义，不仅会引起基础和临床医学领域的很大兴趣，而且可能对人类疾病的防治产生深远影响。但由于该领域的研究深度和广度有限，目前尚难以进行更加全面清晰描述和准确推测。我们将不断关注和总结该领域的发展，也希望引起更多人对氢分子医学的关注。
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