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DNA传感和修复系统联手抗癌【出人意料】精选

已有 3016 次阅读 2024-1-17 07:46 |系统分类:海外观察

细胞 DNA 通常存在于细胞核中。在细胞核外的细胞质中很少发现DNA，它可能是病毒感染或癌症的预兆。在细胞质DNA的细胞传感器中，一种称为cGAS的蛋白质可以协调防御途径，以应对外来或受损DNA带来的威胁。Cho 等研究揭示了一种以前未知的伙伴关系，有助于激活 cGAS 并预防癌症。

cGAS通路是由细胞质DNA触发的强大防御信号级联反应的一部分，可能是在病毒感染下进化而来的。感染后，细胞质中病毒核酸的存在为早期发现不需要的入侵者提供了机会。cGAS可以与病毒DNA结合，从而触发cGAS的酶活性，从而从核苷酸合成cGAMP分子。

cGAMP与STING蛋白结合并激活，通过产生防御分子（如干扰素蛋白和其他称为细胞因子的炎症分子）来触发抗病毒反应程序。然而，这种cGAS-STING通路的过度激活可能是有害的，并且与炎症、自身免疫和退行性疾病有关2.因此，了解该通路是如何调节的，以及它如何区分细胞和外源DNA与其保护性和致病结果有关。

最初，cGAS被认为主要通过其细胞质位置发挥作用。然而，很明显，这种蛋白质也存在于细胞核中3.基因组自身 DNA 激活核 cGAS 的机制被多种机制阻止，包括依赖于 DNA 结合蛋白 BAF 存在的机制（参考文献 4）4以及与组蛋白 H2A 和 H2B 的相互作用（参考文献 5-9）5–9.。组蛋白是核小体的蛋白质成分，有助于将长基因组DNA包装到细胞核中紧密的3D空间中。

导致cGAS从核小体释放的机制尚不清楚。现在，Cho及其同事已经确定了一种人类蛋白质，它有助于从核小体中释放灭活的cGAS（图1）。一旦释放，cGAS可以进入细胞质，在与DNA接触时被激活。帮助核小体释放 cGAS 的蛋白质是 MRE11，它是称为 MRE11-RAD50-NBN （MRN）的三蛋白复合物的组成部分，它在对 DNA 双链断裂的反应中具有公认的作用。

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图1 |激活防御外来或异常细胞质 DNA 的途径。

MRE11 是一种核酸酶，是一种具有 DNA 切割能力的酶，MRN 复合物具有 DNA 拴系功能，可在修复 DNA 断裂的过程中使用。当与断裂的DNA末端结合时，MRN对于激活一种称为ATM的酶（这是一种激酶，一种可以在称为磷酸化的过程中将磷酸基团连接到蛋白质的酶）的激活也是必不可少的。ATM 磷酸化各种蛋白质靶标以驱动对 DNA 断裂的反应，包括激活参与 DNA 修复和调节细胞周期的蛋白质10.Cho及其同事证明，MRE11在从核小体DNA释放cGAS中的作用与其核酸酶和ATM激活作用无关，但依赖于具有完整的MRN复合物。

作者提出的体外实验表明，MRN与核小体结合，可以帮助释放cGAS。用导致DNA断裂的药物处理细胞可显著增强cGAS的释放，但前提是MRN复合物完好无损。因此，MRN复合物可以响应DNA损伤，从核小体中置换cGAS。作为 DNA 断裂的通用传感器，MRN 复合物是此功能的理想候选者。

是否需要通过 MRN 识别 DNA 断裂来激活复合物以释放 cGAS 仍有待确定。同样不清楚的是cGAS如何进入细胞质，以及是否有有助于这种运动的因素。另一个未知数是，鉴于核小体的数量远远超过MRN复合物，这些因素是否会阻止cGAS与核小体重新结合。Cho及其同事的研究将为后续研究打开大门，以填补我们知识中的这些关键空白。

MRN从核小体释放cGAS的生物学后果是什么？首先，有必要考虑cGAS是生物体防御癌症的一部分11.除了对病毒DNA的保护作用外，cGAS还可以被细胞质自身DNA激活2，这可能存在于某些癌细胞中。DNA改变（导致不稳定的突变和基因组变化）是癌症的标志之一。

癌细胞，特别是那些编码 DNA 修复因子（如 BRCA1 或 BRCA2 基因）的基因突变的癌细胞，可能具有高水平的 DNA 损伤。因此，细胞核中破碎的 DNA 可能会触发 MRN 激活和 cGAS 释放。然后，DNA片段可能会逃逸到细胞质中并触发cGAS-STING通路。在健康细胞中没有DNA损伤的情况下，这些机制的激活将是极其罕见的。

与该模型一致，该途径的抗癌作用被确定，Cho等人。观察到，在小鼠的乳腺癌模型中，MRE11促进了cGAS-STING通路的激活，最终导致细胞增殖减慢，更广泛地说，导致一种称为衰老的过程和一种称为坏死性凋亡的细胞死亡。然而，在没有功能性的MRE11的情况下，肿瘤细胞继续增殖，癌症发展得到加强。因此，MRE11可以通过cGAS-STING激活来帮助预防癌症。这种新发现的与cGAS的联系通过其在DNA修复和ATM激活中的活性增加了MRN的既定抗癌作用10.发现这些过程之间的关系并了解它们对我们健康的贡献肯定会成为未来令人兴奋的研究主题。