氯胺酮、摇头丸等今天作为毒品的化合物，由于在精神类疾病中的独特作用而越来越受到重视。毒品和药物本来就是非常接近的概念，吗啡现在仍然是作为临床镇痛药物被使用。

我们探讨某些新的药物和治疗方法时，一般会有一些理论上的解释，但人类使用药物和治疗方法的最基本逻辑，仍然靠效果和安全性，机制并不是关键。FDA等药物监管机构，对新药研发的临床试验，目标也是提供安全性和有效性的证据，特别是安全性的证据。至于药物具体作用分子机制，则并不是必需的条件。对于迷幻药这种被人类长期合法或非法使用的一类物质，对人类大脑基础或高级功能的影响，可以说早就非常明确。这从其药物名称就可以非常清楚。但过去人们对这类药物的安全性保持警惕。最近这些年，迷幻药对神经精神类疾病的治疗价值越来越受到重视，监管机构也逐渐放松对这类药物的研发限制和批准门槛。可以预计这类药物用于人类疾病的治疗可能会产生非常重要的贡献。

Psychedelic treatments are speeding towards approval — but no one knows how they work (nature.com)

迷幻药在精神病学领域经历了重大转变，赢得了几十年来一直获得的主流接受。2019年，一种氯胺酮——一种著名的动物镇静剂——被美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）。今年5月，俄勒冈州开设了第一个管理裸盖菇素的治疗中心——在神奇蘑菇中发现的致幻化合物——在该州决定使其合法化之后（裸盖菇素在美国联邦层面仍然是非法的）。经过几十年的努力，多学科迷幻剂研究协会，一个位于加州圣何塞的非营利性研究组织，正式请求FDA批准销售MDMA——也被称为莫莉或摇头丸——作为一种治疗创伤后应激障碍的药物。 大多数专家希望MDMA的批准将通过临床证据和大众支持的权重。两项大型试验表明，在对照治疗过程中，该药物可以减轻创伤后应激障碍的症状。而且它似乎比其他治疗方法来得更快。但MDMA和其他迷幻剂是如何工作的，这在很大程度上仍然是个谜，这既是因为这些药物长期以来一直是非法的，也是因为精神疾病很难在动物身上进行研究。 随着监管格局的转变，合法迷幻剂研究变得越来越容易——而且可能更有利可图。神经科学家、精神病学家、药理学家、生化学家和其他人士正在进入这个领域，对这些药物在细胞和分子水平上的作用带来了新的想法，并试图阐明这些机制如何有助于缓解精神疾病的症状。 从临床角度来看，了解药物的作用机制可能并不重要。加州大学戴维斯分校的生物化学家大卫·奥尔森说：“选择非常有效的治疗方法，你并不需要知道药物的机制”但是，对迷幻药的了解更多，可能会导致开发出更安全、更少的致幻剂、最终更有效的专有药物。它还可能影响迷幻剂在临床上的使用方式——帮助提供者为每个人量身定制治疗。 随着MDMA和其他机构走向市场，几个关键问题正在推动在后台进行的基础研究。

迷幻药是什么？

世界各地的土著文化长期以来一直使用天然药物，如裸盖菇素；来自北美沙漠仙人掌；和从中非灌木的树皮中提取的伊博格碱，可促进联系和开放的思想。来自20世纪50年代和60年代的一些证据表明，这些药物和其他合成化合物，如氯胺酮或LSD，可能有抗抑郁作用。但这类研究实际上在20世纪60年代末就结束了，当时这些物质在大多数国家都被禁止使用。直到21世纪初，对这种化合物的研究才开始复苏，当时测试氯胺酮和后来的MDMA的临床试验表明，这些化合物的效果至少和传统的精神药物一样好。.

从药理学的角度来看，“迷幻剂”这个词在历史上指的是致幻药物，包括裸盖菇素和LSD，它们与神经元表面的一种叫做5-HT2A的血清素受体结合。虽然这个定义不包括氯胺酮或伊博加因，但这些药物在研究论文和公共话语中经常与迷幻药归类在一起。甚至即使是大麻中的活性成分四氢大麻酚，有时也被认为是一种迷幻剂。 北卡罗来纳大学教堂山分校的药理学家布莱恩·罗斯说，这种松散的定义，加上缺乏标准化的试剂和协议，使得研究人员很难比较他们的工作。他说：“目前正在发表的大部分内容都是相互矛盾的。”但这些药物在定义上的差异只是一个开始。

这些药物具体是如何工作的？

加州斯坦福大学的麻醉学家鲍里斯·海菲茨说，包括氯胺酮和MDMA在内的致幻剂“脏得惊人”，这意味着它们会与大脑中多种类型的神经元和分子相互作用。即使是经典的迷幻剂，如LSD和裸盖菇素，也会与除5-HT2A以外的许多受体相互作用。

奥尔森说：“老实说，这将是一件很难解开的事情。”例如，氯胺酮对抗抑郁症和创伤后应激障碍症状的方法是很神秘的。这种药物结合并阻断了NMDA受体，这是神经元表面的一个通道，与形成新的连接紧密相连。阻断它会引发一系列以前与抑郁症无关的分子事件。

一些研究表明，氯胺酮的分解产物与一种尚未确认的受体结合，可能会产生抗抑郁作用。但10月份发表在《自然》杂志上的一项研究发现，氯胺酮可以被困在NMDA受体中，并抑制大脑某些区域的活动长达24小时，这可以解释其影响持续时间的原因。

所有的迷幻药物可能都有一些共同之处，即使它们不使用血清素受体。在今年早些时候发表的一篇论文，神经科学家在赫尔辛基大学和他的团队发现证据表明，迷幻剂，包括氯胺酮和裸盖菇素，所有绑定到大脑信号因子称为脑源性神经营养因子（BDNF），参与神经元生长和大脑重组。传统的抗抑郁药，如百忧解（氟西汀），也能与BDNF受体结合，但对于迷幻剂来说，其结合强度高达1000倍。卡斯特伦说，这可以解释为什么这些药物似乎能在数小时内改善症状，而传统的抗抑郁药可能需要几个月的时间。

迷幻剂会重新连接大脑吗？

虽然不是每个人都认为BDNF受体是关键，但大多数科学家确实认为迷幻药能促进大脑的可塑性，使形成神经回路的树突和轴突能够多样化并建立新的联系。可塑性可以帮助抑郁症患者以不同的方式看待世界，或者帮助创伤后应激障碍患者将他们的记忆与恐惧反应分离。 但这种可塑性的本质和所涉及的大脑区域仍在激烈的争论中。康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学精神病学家杰拉德·萨纳科拉说：“人们谈论可塑性就一种大家都同意的意思。”“我担心的是，它正在取代‘化学失衡’的口号。”“这是一个巨大的黑盒子。”

位于田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学的神经科学家丽莎·蒙特吉亚说，可塑性也不一定是一件好事。大脑的线路是有充分理由的，可以维持体验和效果之间的联系。一些疾病，包括自闭症和精神分裂症，有时可能是由于大脑的可塑性造成的。此外，各种药物，包括可卡因和安非他明，都能诱导某种可塑性，蒙特吉亚说。 她的研究小组一直在研究氯胺酮是否能诱导一种特殊类型的可塑性，这种能力允许神经元调节它们在面对刺激时的活跃程度，而这种刺激通常会以某种方式影响它们。与在学习和记忆过程中增强或削弱特定神经元连接的可塑性机制不同，这种稳态可塑性允许神经元对抗试图改变它们的因素。这样做，氯胺酮可能会给大脑提供维持健康状态所需的工具。蒙特吉亚说，如果这种机制是真的，氯胺酮就可以作为一块“罗塞塔石碑”来理解其他迷幻剂是如何工作的。

与此同时，马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学的神经科学家古尔·多伦认为迷幻剂根本不会直接影响可塑性。相反，她说，它们可能会解锁一种被称为元可塑性的东西，使神经元更容易受到一种诱导可塑性的刺激——例如，一种激素。这一理论将更加重视其他因素——例如，社会互动，或重新想象创伤性记忆——以重塑神经元和形成新的连接。 在6月发表在《自然》8号杂志上的一篇论文中，多伦的研究小组在与其他老鼠在一起时，给了老鼠MDMA、伊博加因、LSD、氯胺酮或裸盖菇素。接受治疗的老鼠更愿意和其他人一起睡在一个房间里，这种效果持续了数周。多伦说，因为成年老鼠不会改变它们的社交行为，这一发现表明，迷幻剂重新开启了一个“关键时期”，在这个时期里，年轻的老鼠学会了将社交性与良好的感觉联系起来。

研究小组还发现，经过处理的动物的神经元开始表达一系列基因，这些基因参与重构存在于细胞外的蛋白质网络，即细胞外基质。多伦说，这种基质就像神经元之间的“浆液”，分解后会释放树突和轴突，形成新的连接。 这些药物还能做些什么呢？ 多伦说，迷幻剂可能是一种“主钥匙”，可以解锁关键时期，使它们对特定的刺激更加敏感。但就像可塑性一样，太多的超塑性可能是有害的。多伦说，它将“融化大脑”：打破来之不易的神经回路，导致癫痫发作和失忆症，并破坏学习能力。这就是为什么与药物体验相关的刺激——例如，对老鼠的社会群体，或对人类的心理治疗——可能如此重要。多伦说，这种情况可能会让迷幻疗法能够规避“脆弱的大脑问题”。

这种影响可能会超越精神疾病。多伦的实验室目前正在测试迷幻剂是否能在老鼠体内开启其他关键时期。例如，打开运动皮层的一个关键时期，可能会延长中风患者从物理治疗中获益的时间。在适当的条件下，迷幻药可能会帮助人们恢复失去的或受损的感官，甚至学习一种新的语言。

如果环境是必要的，那么致幻体验本身可能是开启关键时期的必要条件。纽约市西奈山伊坎医学院的精神病学家雷切尔·耶胡达说：“改变后的状态邀请了所有不同的思维方式。”她的小组正在研究MDMA和裸盖菇素在创伤后应激障碍患者中的应用，研究人员认为这有助于人们公开创伤经历，并以他们通常无法解决的方式解决它们。

耶胡达的研究发现，迷幻治疗为与精神疾病有关的基因增加了化学标记，尽管她很快补充说，心理治疗也可以导致同样的“表观遗传变化”。她说：“你不需要服用一种药物就会发生神经化学变化，我们一直都会发生神经化学变化。”这种药物可能只是为了提高治疗方法永久改变一个人的观点的能力。耶胡达说：“在临床上，我们知道这个故事有比化合物撞击某种受体有更多的东西。”“我们没有一个完整的故事，我认为没有人知道。”

但其他人认为，迷幻剂对大脑的直接影响是其功效的原因。奥尔森的实验室发现，从伊博加因和其他药物中提取的化合物可以增加小鼠的神经可塑性，减少小鼠的药物寻求行为和抑郁，而不会引起幻觉。他说，诱导这种神经元的生长对一些人来说可能就足够了，而另一些人则会从心理治疗或一种卓越的体验中获益。“这些问题只有在诊所才能回答，”他说。 这一切都是一种安慰剂效应吗？

临床测试一种精神病药物与安慰剂相比一直很困难——接受者希望它起作用，这可能会影响他们的抑郁水平。更糟糕的是，当药物产生强烈的效果时，研究参与者不太可能认为安慰剂是真实的东西。FDA已经批准了一种MDMA试验系统，在该系统中，不参与治疗的精神病医生在不知道谁接受了药物的情况下评估每个人症状的改善情况。因此，该机构放弃了其在试验期间对参与者和使用药物的医生隐瞒治疗状态的通常要求。

海菲茨可能已经找到了一种方法来测试安慰剂效应的强度。在今年6月发布在预印本服务器medRxiv上的一项小型研究中，他的团队在接受手术、麻醉后无法体验到药物分离作用的患者身上测试了氯胺酮。手术后的人经常会经历更严重的抑郁症状。但研究人员发现，无论患者接受氯胺酮还是安慰剂，如果他们认为可能服用药物，他们的症状都会改善。

虽然海菲茨不完全确定为什么安慰剂和氯胺酮一样有效，但他怀疑对接受药物本身的期望可能会改善他们的情绪。他说，这并不一定是一件坏事，或者“只是一种安慰剂效应”。毕竟，如果一个人的症状有所改善，这就意味着他们的大脑正在发生变化。“我们的数据强烈表明，非药物因素是强有力的中介，”海菲茨说。“这迫使人们重新考虑‘安慰剂’的含义。” 萨那科拉同意这一观点：对接受药物的期望可能是许多心理和生化因素之一，有助于致幻剂的整体效果。他说：“如果我们没有意识到期望发挥了重要作用，那我们就太天真了。”

真正的测试将使用与迷幻剂相似的药物，但不会引起强烈的效果，包括幻觉。奥尔森的团队和他的初创公司，位于马萨诸塞州波士顿的德利克斯治疗公司，正在开发衍生药物，针对与迷幻剂相同的大脑通路，不用旅行就能产生可塑性。其中一些药物，即伊博加因、LSD或其他迷幻药的衍生物，目前正在临床试验中，以确定它们是否可以治疗精神疾病。奥尔森说，如果它们有同样的临床益处，它们可能会对某些人有用，包括那些可能由情绪体验引发的精神疾病的人。它们还可以避免一些副作用，比如与MDMA等药物有关的心脏病。

从更实际的角度来看，制药公司不能为像LSD这样的药物申请专利，但他们可以为具有相同作用机制的衍生物申请专利。一种具有已知机制的新药也将更容易监管——FDA等机构仍然担心氯胺酮和MDMA等派对药物被滥用的可能性。 无论迷幻药行业在哪里结束，这些扩展思维的药物可能会拓宽研究人员对神经可塑性、心理学和大脑线路等概念的思考。奥尔森说：“迷幻药最让我兴奋的是，它们是理解大脑基本生物学的非常有用的工具。”