北京大学医学部基础医学院等多家机构，于近日在Science 杂志在线发表了研究论文，首次提出了“肠道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）”新概念，发现菌源宿主同工酶在肠道中的广泛存在，可以模拟宿主酶的功能，并参与疾病的发生发展。

全世界药物研发最火的是减肥药GLP-1，人体本来就可以分泌这种激素，但有一种分解这种激素的酶。阻断这种酶也能产生减肥效应，最新这一研究发现，肠道菌群也存在这种酶抑制剂，通过阻断这种菌群来源的酶，也是产生类似效应的策略。本研究还从天然植物成分中找到特定抑制剂，给这一研究的应用潜力提供了可能。

人体内有数以万亿计的微生物，它们对调节宿主功能具有深远影响。这些微生物存在于胃肠道中，并且已被证实能够影响身体不同系统的正常生理活动。肠道及其他部位微妙的微生物稳态的打破与许多疾病有关，包括代谢性疾病、神经系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病，甚至癌症。然而，粪菌移植等靶向整体肠道菌群的干预措施仍具有成分复杂、可控性差等局限，肠道菌群调控代谢性疾病的关键介质与作用机制亟待深入解析，以发现特异性靶点与干预措施。肠道共生菌的各种酶在代谢产物的生成及代谢过程中发挥重要作用。此外，肠道菌源酶还具有多种非代谢产物依赖的功能，但它们在宿主代谢性疾病中的作用尚不清晰。

中国是全球糖尿病第一大国，2019年我国二型糖尿病患病人数为1.274亿人，在人口老龄化和快速城市化带来不良的生活方式下，我国糖尿病人口数量还将明显增加。肠道微生物作为连接人体内外环境的桥梁，已被证明在多种人类代谢性疾病发生发展中发挥重要作用。

Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target | Science 

研究摘要

肠道菌群可以通过产生功能与宿主相似的酶来调节宿主的生理和病理生理学。然而，很难通过基于测序的研究来鉴定这些微生物 - 宿主同工酶，因为在不同物种中具有相似功能的酶可能缺乏序列保守性。基于活性的功能蛋白筛选框架对于发现和表征这种微生物-宿主同工酶更可靠，这将有助于更深入地了解肠道微生物群-宿主串扰。

为了鉴定潜在的微生物宿主同工酶，我们建立了一个酶活性筛选平台，包括对在各种人类疾病中起作用的110种酶的活性测定。这些酶活性是在粪便来源的离体细菌群落中测量的。二肽基肽酶4（DPP4）是在我们的筛选中鉴定出的一种突出的微生物 - 宿主同工酶，但对其对宿主的病理生理作用知之甚少。我们试图确定肠道微生物衍生的DPP4，如宿主DPP4（hDPP4），是否可以降低活性GLP-1，从而影响血糖稳态。

我们通过酶活性筛选平台鉴定了71种在人类肠道细菌群落中具有积极活性的酶，其中大部分在从无菌和特异性无病原体小鼠粪便中获得的蛋白质提取物中得到了验证。在这些已鉴定的酶中，DPP4活性在10个人类样本中具有最高的统计效应量（Z因子）。通过人体肠道细菌分离和DPP4活性筛选，我们发现微生物DPP4主要由拟杆菌属产生。肠道微生物DPP4（mDPP4）可在体外降解活性GLP-1（7-37）。然而，mDPP4不能影响食物喂养小鼠的活性GLP-1水平，但可以降低高脂肪饮食（HFD）喂养的小鼠或右旋糖酐硫酸钠/吲哚美辛处理小鼠的活性GLP-1活性并损害葡萄糖稳态，这表明mDPP4需要受损的肠道屏障才能影响宿主GLP-1的活性。

我们发现临床DPP4抑制剂西他列汀未能有效抑制mDPP4。通过以4.1安斯特罗分辨率解析mDPP97与西他列汀的共晶体，我们发现药物与mDPP4之间的结合性质与其与hDPP4的结合存在差异，这可能解释了抑制作用的这种差异。在04495881型糖尿病（T2D）（n = 2）患者中进行的西他列汀临床试验（www.clinicaltrials.gov 识别者NCT57）以及本研究中从高反应者和低应答者向HFD喂养小鼠移植粪便的相关粪便微生物群表明，mDPP4可能会限制西他列汀在T2D个体和葡萄糖不耐受小鼠中的疗效。

为了鉴定mDPP4的选择性抑制剂，我们筛选了~107000种化合物，并使用结构修饰鉴定了Dau-d4，这是达脯索林的衍生物，它可以选择性地抑制mDPP4活性。Dau-d4可以增加糖尿病小鼠的活性GLP-1水平并改善葡萄糖代谢，Dau-d4与西他列汀的共同给药进一步改善了血糖稳态。

结论

在这里，我们开发了一种基于活动的策略来鉴定未表征的肠道微生物 - 宿主同工酶，从而更深入地了解肠道微生物群 - 宿主相互作用。肠道微生物DPP4同工酶可损害宿主葡萄糖稳态，微生物DPP4活性的变化可能导致T2D患者对西格列汀的异质反应。我们的研究结果强调了开发针对宿主和肠道微生物酶的疗法以实现更高临床疗效的前景。