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通过大脑治疗全身疾病的心身医学 精选

已有 6375 次阅读 2023-2-23 07:12 |系统分类:海外观察

安慰剂效应,电子药物,神经免疫相互调节等,都共同指向一个问题,那就是我们的大脑不仅是一个负责认知和思维的中枢,也是免疫调节枢纽。通过对这个体系的干预,能实现治疗疾病甚至挽救生命的目的。中国医学的针灸疗法也和这一系统存在关联,某些穴位可以远距离影响其他组织器官的功能状态,能产生强大镇痛效应,不仅是生化电的关联,也可能是中枢调制的作用。

Your brain could be controlling how sick you get — and how you recover (nature.com)

世界各地数百名科学家正在寻找治疗心脏病发作的方法。但很少有人和Hedva Haykin(海金)的策略一样,他从大脑中寻找治疗方法。

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海金是海法以色列理工学院的博士生,他想知道刺激大脑中涉及积极情绪和动机的区域是否会影响心脏的愈合方式。

去年年底,在一个没有窗户的小显微镜室里,她从一个薄薄的黑盒子里拿出一张一张的载玻片。上面是南瓜籽大小的心脏切片,来自心脏病发作的老鼠。在显微镜下,一些样本明显被梗塞后留下的疤痕所破坏。其他人则在健康的红色染色细胞条纹中仅显示可见的损伤斑点。

心脏外观的差异起源于大脑,海金解释说。看起来更健康的样本来自接受刺激涉及积极情绪和动机的大脑区域的小鼠。那些带有疤痕的标记来自未受刺激的小鼠。

“一开始,我们确信它好得令人难以置信,”海金说。她补充说,只有在重复了几次实验之后,她才能够接受她所看到的效果是真实的。

海金和她在以色列理工学院的主管——神经免疫学家阿斯亚·罗尔斯(Asya Rolls)和心脏病专家利奥尔·格普斯坦(Lior Gepstein)——正试图弄清楚这是如何发生的。根据他们迄今为止尚未发表的实验,激活这个大脑奖励中心 - 称为腹侧被盖区VTA- 似乎会引发有助于减少疤痕组织的免疫变化。

这项研究源于数十年的研究,指出一个人的心理状态对他们的心脏健康的贡献。在一种被称为“心碎综合症”的众所周知的疾病中,极度紧张的事件会产生心脏病发作的症状,并且在极少数情况下可能是致命的。相反,研究表明,积极的心态可以为心血管疾病患者带来更好的结果。但这些联系背后的机制仍然难以捉摸。

罗尔斯习惯于对她实验室的结果感到惊讶,实验室的主要重点是大脑如何引导免疫反应,以及这种联系如何影响健康和疾病。尽管罗尔斯在讨论她的团队正在进行的研究的折衷组合时几乎无法抑制自己的兴奋,但她也很谨慎。由于她的团队的发现经常出乎意料,她从不让自己相信实验的结果,直到它们被重复多次——海金和她团队中的其他人已经采取了这一政策。你需要一直用这些东西说服自己,劳斯说。

对于罗尔斯来说,这项工作的影响是广泛的。她想为许多临床医生和研究人员都知道的一种现象提供一个解释:精神状态会对我们的病情以及我们的康复情况产生深远的影响。在罗尔斯看来,弄清楚这是如何发生的,可以让医生利用心灵对身体的力量。她说,了解这一点可能有助于提高安慰剂效应,摧毁癌症,增强对疫苗接种的反应,甚至重新评估几个世纪以来一直被认为是心理驱动的疾病。我认为我们已经准备好说,心身[条件]可以区别对待。

她是一个不断壮大的科学家小组的一员,他们正在绘制大脑对身体免疫反应的控制。神经和免疫系统之间有多条通信线路 - 从皮肤等器官中的小局部回路到从大脑开始的远程路线 - 在从自身免疫到癌症的各种疾病中发挥作用。这个领域在过去几年里真的爆炸了,纽约市西奈山伊坎医学院的免疫学家菲利普·斯维尔斯基说。

该系统的某些部分,例如迷走神经,一条连接身体和大脑的巨大神经纤维高速公路,激发了目前正在临床试验中测试的几种自身免疫性疾病的治疗。其他研究,调查如何招募大脑本身,一些人认为可以提供强大的疗法,仍然处于起步阶段。例如,罗尔斯刚刚开始研究她的团队在小鼠身上发现的途径是否也存在于人类中。她还成立了一家初创公司,试图根据她的发现开发治疗方法。

尽管这些发展对研究人员来说是鼓舞人心的,但很多事情仍然是一个谜。“我们经常在大脑和我们在外围看到的效果之间有一个黑匣子,”里斯本尚帕利莫未知中心的神经免疫学家Henrique Veiga-Fernandes说。“如果我们想在治疗环境中使用它,我们实际上需要了解其机制。

一、两个系统的故事

一个多世纪以来,科学家们一直在寻找神经和免疫系统之间密切关系的迹象。例如,在十九世纪末和二十世纪初,科学家证明,将神经切割到皮肤上可以抑制炎症的一些特征。

直到1990年代后期,该领域的研究人员才开始与人体的主要导体大脑建立联系。当时在纽约曼哈塞特北岸大学医院的神经外科医生凯文·特雷西(Kevin Tracey)和他的同事在研究实验性抗炎药物是否有助于驯服中风引起的脑部炎症时发现了一些意想不到的事情。

当进入经历过中风的啮齿动物的大脑时,该药物具有预期的效果:它减少了神经炎症。作为对照,研究小组将药物注射到全身发炎的动物的大脑中,认为这种药物只在大脑中起作用。令他们惊讶的是,它也在体内起作用。“这是一个真正的令人头疼的问题,”特雷西说,他现在是曼哈塞特范斯坦医学研究所的总裁兼首席执行官。

经过数月的尝试确定药物从大脑到身体的路径,研究人员决定切断迷走神经,这是一束大约100000根神经纤维,从大脑到心脏,肺,胃肠道和其他主要器官。随着迷走神经被切断,脑给药药物的抗炎作用消失了。

受到这一发现的启发,特蕾西的小组和其他人继续探索迷走神经 - 以及神经系统的其他部分 - 指导免疫反应的其他方式。Swirski说,这些发展的驱动力是科学工具的出现,使科学家能够以前所未有的方式开始绘制神经和免疫系统之间的相互作用。

一些研究人员正在关注特定的身体系统。例如,由德国慕尼黑大学心脏病专家Andreas Habenicht领导的一个研究小组去年报告说,免疫细胞与动脉壁最外层神经之间的相互作用调节了动脉粥样硬化的进展,动脉粥样硬化是一种炎症性疾病,其中血管被胆固醇和其他物质堵塞。

与此同时,Veiga-Fernandes和他的团队记录了各种组织中的神经元和免疫细胞簇,并发现了它们如何协同工作以感知损伤和动员免疫反应。他的团队现在正在研究大脑如何控制这些小交换机。

大脑本身的秘密也逐渐被揭开。神经科学家凯瑟琳·杜拉克(Catherine Dulac)和她在马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的团队已经确定了一个名为下丘脑的区域的神经元,该区域控制着发烧,寻求温暖和对感染反应的食欲不振等症状。“大多数人可能会认为,当你感到不适时,这是因为细菌或病毒扰乱了你的身体,”她说。但她的团队证明,即使没有病原体,激活这些神经元也会产生疾病症状。Dulac补充说,一个悬而未决的问题是,这些下丘脑神经元是否可以被病原体以外的触发因素激活,例如慢性炎症。

就在下丘脑上方有一个称为岛叶的区域,该区域参与处理情绪和身体感觉。在 2021 年的一项研究中,罗尔斯的一名博士生塔玛·科伦(Tamar Koren)发现,岛叶中的神经元存储了过去肠道炎症发作的记忆——刺激这些脑细胞会重新激活免疫反应。

罗尔斯、科伦和他们的同事怀疑,这种反应可能会让身体对抗潜在的威胁。但这些反应也可能适得其反,在没有原始触发器的情况下启动。某些疾病可能就是这种情况,例如肠易激综合征,负面心理状态可能会加剧这种情况。

二、思想重于物质

许多科学家希望确定这种精神状态如何影响免疫反应。

Rolls和以色列拿撒勒医院EMMS的儿科医生兼主任Fahed Hakim1989年的一项研究后受到启发,开始调查这个问题。报告称,在患有乳腺癌的女性中,那些除了常规癌症护理外接受支持性团体治疗和自我催眠的人比那些只接受后者的人存活的时间更长。其他几项研究也记录了癌症患者的生存与精神状态之间的类似联系。

为了测试这种联系,RollsHakim和他们的团队放大了VTA - 他们在心脏病发作研究和之前研究细菌感染的实验中针对的区域相同。这次他们专注于患有肺和皮肤肿瘤的小鼠。激活VTA中的神经元显着缩小癌症。事实证明,VTA激活抑制骨髓中的细胞,这些细胞通常会抑制免疫活动,释放免疫系统来对抗癌症。

临床医生早就知道积极思考对疾病进展的影响,Hakim说。但这些证据在很大程度上是轶事或相关性,因此能够确定这种效应发生的途径 - 并在动物身上通过实验操纵它 - 使其更加真实,他说。

消极的精神状态也会影响身体的免疫反应。在去年发表的一项研究中,Swirski和他的团队确定了在急性应激期间在小鼠体内动员免疫细胞的特定脑回路。研究人员发现了两条途径,一条起源于运动皮层,将免疫细胞引导到损伤或感染部位,另一条始于下丘脑 - 压力时期的关键反应器 - 减少了血液中循环的免疫细胞数量。该小组目前正在研究压力介导的回路在慢性炎症性疾病中的作用。

纽约冷泉港实验室的神经科学家Jeremy Borniger和他的同事也发现,激活小鼠下丘脑中的神经元可以产生免疫反应。现在正在研究操纵这些细胞如何改变肿瘤的生长。

一些研究小组希望在人类身上复制他们的发现。例如,Swirski的团队计划使用虚拟现实等工具来操纵人们的压力水平,并观察它如何改变免疫反应。

KorenRolls正在与以色列特拉维夫大学的神经科学家和精神病学家Talma Hendler合作,研究在人们接种疫苗之前增强大脑中的奖励系统是否可以改善他们的免疫反应。他们不是直接刺激大脑,而是使用一种称为神经反馈的方法,在这种方法中,个人学会观察和控制自己的大脑活动;这是使用功能磁共振成像等方法测量的。

三、通往诊所的道路

多年来,罗尔斯会和她的好朋友Tehila Ben-Moshe聊她的研究。Ben-MosheBiond Biologics的首席执行官,Biond Biologics是一家总部位于以色列的生物制药公司,专注于利用免疫细胞靶向癌症。在去年的一次讨论中,Ben-Moshe意识到Rolls的脑刺激实验正在作用于她的公司试图针对的一些相同的免疫细胞,并立即看到了治疗潜力。“当我看到Asya的数据时,我简直不敢相信我所看到的,”Ben-Moshe说。“那么问题就变成了——我怎样才能把她对老鼠的所作所为转化为病人呢?”两人正在合作创办一家公司。

Ben-MosheRolls希望利用现有的脑刺激技术,例如经颅磁刺激,它使用磁脉冲来改变大脑活动,或者使用声波来调节癌症,自身免疫性疾病或其他疾病的人的免疫系统。作为第一步,他们的团队一直在与开发此类技术的公司联系。在开始临床试验之前,Ben-MosheRolls希望检查已经使用这些技术进行的试验的血液样本,看看治疗前后是否有免疫系统改变的迹象。

针对迷走神经的潜在疗法离临床更近。由Tracey共同创立的一家公司 - 加利福尼亚州瓦伦西亚的SetPoint Medical公司 - 正在测试药丸大小的迷走神经刺激器,植入颈部迷走神经,用于自身免疫性疾病,包括克罗恩病,多发性硬化症和类风湿性关节炎。类风湿 - 关节炎试验走得最远 - 该团队在欧洲的一项小型试验中表明,其设备可以降低疾病严重程度12.该技术目前正在美国各地各中心的250名患者中进行随机假对照试验(其中对照组将接受植入物但不进行主动刺激)。

罗尔斯希望这项工作最终将帮助医生理解并采取行动,他们在实践中看到的身心联系。需求很明显:当罗尔斯打电话给她实验室所在医院的心理学家时,会议室里挤满了人。从皮肤科到肿瘤科等部门的人们都渴望分享他们的故事。一位与会者说,许多临床医生将看似心身问题的人交给心理学家,说身体上没有任何问题。这对寻求治疗的人来说可能是痛苦的。即使能够简单地告诉人们存在导致其症状的大脑免疫连接,也可以产生巨大的差异。

现在是研究人员和临床医生认真对待心理学和生理学之间的联系的时候了,罗尔斯说。“你可以称之为心身疾病,但最终,它是躯体的。我们能忽视那里的东西多久?




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