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人器官危机要靠猪来解决吗?

已有 1983 次阅读 2022-11-24 07:25 |系统分类:海外观察

猪真能帮我们解决移植器官危机吗?

人类死亡最常见的方式是一种重要器官衰竭,例如心脏大脑肾脏和肺脏的功能衰竭,肾脏可以采用透析的方法,大脑无法移植,但其他器官都可以移植来解决。器官移植也是早就非常成熟的临床技术,人类早就熟悉免疫排斥反应并使用药物有效地克服了这一问题。但是有一个无法解决的危机是器官来源问题,需要器官的人远远超过能提供器官的捐献者。为了解决这个问题,人们把目光投向非人类物种,目前认为猪是最好的目标。经过多年研究,现在终于走到了成功的前夜,已经有人类患者接受猪器官移植并存活8周,这是一个非常具有划时代意义的突破,因为这给猪器官移植可行做出了明确的结论。虽然仍然有一些问题需要解决,有一些担心需要克服。显然真正意义的临床试验将很快就会到来,临床应用也不会有太长时间的等待。

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马里兰大学医学中心的一个团队于 2022 1 月首次将猪心脏移植到活人体内。

这位来自马里兰州的57勤杂工大卫·贝内特的心脏衰竭了。贝内特还有几周的生命,而且由于他有不遵守治疗说明的历史,他已经没有资格进行人类心脏移植。这恰好给了他创造历史的机会,他成为第一个成功接受猪心脏移植存活数周的人类患者。

一月份,医生为贝内特提供了从猪那里接受心脏的机会。他接过了。“我知道这是黑暗中的一枪,但这是我的最后选择,”他在巴尔的摩马里兰大学医学中心的新闻稿中说。17日,医生移植了经过基因改造的心脏,以便人体能够耐受。

猪会解决器官危机吗?动物到人类移植的未来 (nature.com)

贝内特在用他的新心脏继续存活了八周。他去世后,研究小组了解到移植的器官感染了一种未通过测试检测到的猪疱疹病毒。

虽然只存活几周的时间,对于人类体内的移植动物器官来说也是很长的时间,移植非人类器官称为异种移植。鉴于人类免疫系统在几分钟内开始攻击非转基因猪器官,其他异种移植研究人员对这项实验印象深刻。“病人活了两个月,这实际上超出了我的预期,”中国杭州启涵生物的生物工程师兼首席执行官杨鹿晗说。“我认为这是该领域的胜利。

这只是今年成为新闻的几例异种移植病例之一。贝内特手术几个月后,两个研究小组独立报道将第一批猪肾脏移植到3个因缺乏脑功能而被宣布合法死亡的人身上。试验发现,即使在手术后两到三天,器官会产生尿液并且不会被人体免疫系统排斥(这说明移植的猪肾脏存活并具有功能)。外科医生在6月和7月又对脑死亡的人进行了两次猪心脏移植手术。

猪到人的器官移植临床试验越来越近

许多研究人员预计,这些早期努力将很快导致在重症患者中进行异种移植的小型临床试验激增。支持者说,这些努力如果成功,可能有助于在数千名需要器官移植的人(仅在美国就有10万多人)的名单上大放异彩,其中许多人将在等待期间死亡。目前,研究人员表示,他们正在等待美国FDA等监管机构评估已提交的几份申请。FDA发言人表示,该机构不对申请的状态或存在发表评论。

6月,FDA机构举行了一次会议,以解决越来越多的美国研究团队希望开始涉及异种移植的正式临床试验的问题。凭借数百只狒狒的数据,这些狒狒在接受猪器官或细胞(主要是心脏,肾脏和产生胰岛素的胰岛细胞)后存活了长达三年,科学家们试图说服机构官员异种移植已经准备好供人类使用。

研究人员认为,需要进行临床试验来回答诸如使用的最佳猪类型以及如何确保动物不携带感染等问题。“我认为我们需要向前迈出这一步,去诊所,”澳大利亚悉尼大学的移植外科医生Wayne Hawthorne说。

贝内特的移植和随后的死亡使公众对这个话题产生了前所未有的关注——但它也暴露了风险。研究人员认为有必要谨慎行事。“如果出现问题,会把整个领域都倒退回去,”霍桑说。

异种移植长期以来一直是移植外科医生的梦想,他们面临着合适器官的严重短缺。在1960年代,研究人员开始在人类身上测试黑猩猩和狒狒的器官,但收效甚微,但饲养足够的动物进行移植是不切实际的。

猪可以提供更合理的器官来源,因为它们的大小和解剖结构更接近人类,并且已经大量生产用于农业。猪的器官甚至可能比人类器官有一些优势。手术可以提前计划安排,器官可以新鲜使用,而不是要求当基因相容的捐赠者死亡时,患者和手术团队随时可用。

此外,外科医生可能不知道人类供体的疾病史或遗传易感性。“当我们筛选捐赠者时,我们只有一个小时时间做决定,因为器官没有留下更长时间,”波士顿马萨诸塞州总医院的传染病专家杰伊菲什曼说。他说,对于猪,“我们有机会进行人类不能做的提前仔细筛查”。

下一步工作。

直到 1990 年代初,猪器官还带来了一个大问题:人类免疫系统拒绝了这些器官。马萨诸塞州总医院的移植外科医生大卫·库珀(David Cooper)在发现这种现象后找到了解决方案。人类和其他灵长类动物的免疫系统主要对猪细胞表面的一种糖分子(称为α-Gal)作出反应。突变编码有助于制造糖的蛋白质的猪基因会阻止细胞产生α-Gal,从而使从这些修饰动物移植的器官在非人类灵长类动物中存活更长时间。

2010年代基因编辑技术CRISPR-Cas9的出现为该领域提供了催化剂,不仅更容易修改参与α-Gal生产的基因,而且更容易修改许多其他可能有助于人体耐受猪器官的基因。几家公司正在开发具有不同修饰的猪器官。除了迄今为止进行的几次有限试验外,并没有任何一项被批准用于真正的临床异种移植。

Bennett移植中使用的猪由弗吉尼亚州布莱克斯堡的Revavicor公司制造,有十个基因改造。该公司改变了四个猪基因,其中一个有助于将猪器官生长到适合人体的大小,并添加了六个人类基因:四个抑制免疫反应,两个防止血液因炎症而凝固。

其他团队使用的方法略有不同。例如,总部位于佛罗里达州迈阿密的Makana Therapeutics公司只修改了猪的三个基因。这些基因的变化都阻止了人类抗体攻击器官,它们显示了改善非人类灵长类动物器官存活的最明显证据,公司创始人Joe Tector说。“随着基因工程变得越来越好,谈论添加DNA或交换DNA将更加直接和可行,”他说。

德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学的分子生物学家埃克哈德·沃尔夫(Eckhard Wolf)对此表示赞同。“我们的总体策略是尽可能保持简单,”他说。他的团队已经将五种基因改造为来自新西兰的野生迷你猪品种,第一窝于九月出生。这些迷你猪不需要修改来限制它们的生长,因为它们的器官自然与人类相似。沃尔夫说,如果他的团队将迷你猪心脏移植到狒狒身上时一切顺利,负责监管药物和医疗产品的欧洲药品管理局可能会在三年内批准心脏的小型人体试验。 

试验计划

由于人类研究才刚刚开始,每种基因改造都只在非人类灵长类动物身上进行了测试和优化——一些物种,出于未知的原因,倾向于比人类产生更多的针对猪器官的抗体。目前还不清楚哪些修改(如果有的话)对于移植到人类体内至关重要。

尽管存在差异,但一些研究小组表示,FDA要求他们提供更多关于猪器官在非人类灵长类动物中表现的数据。“这就像说一种药物表明它会在人类身上做我们想要的事情,但在猴子身上不会 - 但让我们仍然在猴子身上测试它,”库珀说。“这样做是完全不合逻辑的。”FDA没有评论特定病例需要多少灵长类动物数据,但已发布指南称灵长类动物模型不足以确定猪器官对人类安全。 

移植到脑死亡的人身上可以提供中间步骤。纽约大学的外科医生罗伯特·蒙哥马利(Robert Montgomery),他领导了今年植入肾脏的团队之一,正计划在申请涉及活体个体的临床试验之前,对脑死亡者进行更多移植。他的实验中使用的Revivicor猪只有一种基因改造,涉及α-Gal;FDA 2020 12 月批准了经过此更改的猪,用于人类消费和移植以外的一些医疗用途。蒙哥马利担心复杂的修改组合可能会产生不可预测的相互作用。 

生物技术公司eGenesis设计了可以移植到人类体内的动物胰岛细胞。

其他研究人员认为,在活人身上进行的试验将是确定身体在移植后几个月是否排斥器官的最佳方法。让脑死亡者长期维持生命可能被认为是不道德的,阿拉巴马大学伯明翰分校的移植外科医生Jayme Locke说,他领导了今年将肾脏移植到脑死亡者体内的另一个团队。2.Locke正在努力向FDA申请许可,以使用与Bennett心脏相同的Revivicor猪的肾脏开始临床试验。她的团队已经在联邦登记处列出了一项这样的试验,尽管它尚未获得批准,并且尚未开始招募20名将接受肾脏的患者。

其他组织,如产生胰岛素的胰岛细胞,可能根本不会引发太多的免疫反应,一组更简单的基因修饰可能就足够了,Hawthorne说。他的团队设计了一系列用于胰岛细胞生产的猪,这些猪缺乏α-Gal,并含有两个抑制人类免疫反应的额外基因。6月,他的团队报告说5移植的胰岛治愈了五只狒狒的糖尿病,这些狒狒在不需要胰岛素或免疫抑制药物的情况下存活了近两年。 

霍桑现在正计划对猪胰岛细胞进行临床试验,用于患有严重形式的1型糖尿病的人,这种糖尿病会导致血糖突然下降。他说,如果他的团队能够找到资金,如果获得批准,试验可以在一年内开始。其他研究小组此前发现,猪胰岛细胞似乎对人类是安全的。

监管机构对这项技术的最大担忧之一是猪中存在传染性疾病。目前尚不清楚这会带来多大的问题,但感染有几种方式可能导致问题。

影响猪的疾病可以从移植的器官传播给人类。这种担忧导致启瀚生物今年早些时候在中国爆发非洲猪瘟后停止了异种移植工作。这促使杨和她的同事对一头对这种疾病有抵抗力的猪进行基因改造。描述他们工作的手稿目前正在审查中。

然后是猪内源性逆转录病毒(PERV),嵌入猪基因组中的病毒元素。这些不是从环境中拾取的,而是遗传病毒DNA的片段。它们对猪无害,但研究不同意它们是否可以从器官跳入人体细胞,以及它们是否可能对人或猪器官有害。“现在了解这是一个真正的担忧还是一个假设还为时过早,”杨说。

尽管如此,为了看看是否有可能灭活这些病毒元件,马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的杨和乔治·丘奇使用CRISPR对猪基因组中所有已知的PERV进行打乱:猪肾细胞系中共有62种修饰,这是基因编辑的记录。

“人们不相信你可以进行这么多编辑并产生可行的捐赠者,”马萨诸塞州剑桥市生物技术公司eGenesis的首席执行官迈克尔柯蒂斯说。ChurchYang创立了eGenesis,将CRISPR技术商业化用于异种移植,其中一只猕猴从猪身上移植了数十个PERV基因敲除的肾脏,已经存活了近一年。该公司现在正在使用这项技术来创建猪的心脏,肾脏和肝脏,总共有多达80次编辑,具体取决于器官的预期用途。 

菲什曼说,即使摆脱PERV并防止已知的病原体也无法防止不熟悉的病毒造成严重破坏。“仍然有未知的病原体可能来自猪,”他说。例如,患有异种移植肺的人可能能够感染一种只感染猪的呼吸道病毒。 

尽管菲什曼说这不太可能,但感染这两个物种的病毒可以在人体内重新组合以产生新的病原体,就像流感病毒在鸟类,蝙蝠和猪中一样。

FDA建议,为了尽量减少公共卫生风险,猪器官只能移植到没有其他选择的人身上,并且手术可以显着改善其生活质量。该机构表示,它有长期患者监测的政策,并禁止有猪器官的人献血,因为存在疾病传播的风险。

贝内特的心脏被发现藏有猪巨细胞病毒(CMV),这是疱疹病毒家族的成员,通常感染猪,但目前尚不清楚该病毒是否杀死了贝内特。马里兰大学医学中心的研究员穆罕默德·莫休丁(Muhammad Mohiuddin)领导了报告贝内特手术的研究1,他说没有证据表明病毒损害了心脏——他确信它没有扩散到贝内特身体的其他部位。他怀疑病人的器官已经被他的疾病或移植后发生的并发症(独立于猪病毒)所损害。

尽管如此,Mohiuddin仍不能排除病毒发挥了作用。Revivicor 已经测试了猪的 CMV RNA 以及其他病原体,并证明它们是干净的。Mohiuddin和其他人怀疑病毒潜伏在器官中,只有通过测试动物的抗体才能检测到。Revivicor表示,它已经开发了更敏感的CMV测试,但拒绝透露它筛选了多少病原体。

Mohiuddin的团队获得了FDA的紧急许可,可以进行Bennett的移植手术,一旦他确定未来的猪没有病毒,他计划进行更多这样的手术。他说,医疗中心不断为他提供适合并愿意接受猪移植的患者,但他拒绝了他们。“在我们满足其他人之前,我必须满足自己,”他说。

Tector说,尽管心脏异种移植吸引了很多关注,但第一个进入临床试验的实体器官很可能是肾脏,因为它比许多其他器官更简单。

对于更复杂的器官,eGenesis正在计划一个过渡步骤。在1218个月内,它希望开始在类似于透析的设置中测试猪肝。三到六名濒临死亡的参与者将暂时连接到一个单独的猪肝上;他们的血液将通过器官排出,以清除肝衰竭期间积聚的有毒废物。柯蒂斯说,该公司还在研究幼年猪心脏,同样可以作为有心脏问题的儿童的桥梁,直到他们能够接受人类心脏移植。

在六月的会议上,FDA官员列出了一份关于异种移植产品的担忧清单,包括器官的质量以及如何确保它们没有病原体。

“我们必须回答很多问题,”Tector说。但是,他说,60-70%Makana狒狒可以存活一年以上,猪肾功能正常,因此该公司已经准备好开始临床试验。它今年早些时候提交了FDA申请。 

菲什曼说,当试验开始时,最重要的是从每个参与者那里收集尽可能多的数据。“我们欠病人,我们也欠社会。”




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