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重新考虑Hippo信号通路的功能 精选

已有 2576 次阅读 2022-11-22 07:14 |系统分类:海外观察

已知导致Hippo信号通路失调的突变会导致器官的过度生长,这使得许多研究人员认为该通路是器官生长的主要调节因子。Kowalczyk等人在研究果蝇眼盘和小鼠肝脏时发现,hippo信号并不指导正常生长。hippo诱导的过度生长表型似乎是由hippo信号激活异常遗传程序引起的。这些发现挑战了长期以来关于Hippo信号在器官生长中的作用的观点,并提示有必要重新评估我们对其在其他情况下的功能的理解,如在癌症和再生中。

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介绍

准确的生长控制是确保适当的器官大小和动物健康的基础。许多信号通路可以调节细胞增殖和凋亡,进而决定器官的大小。然而,能够感知发育中的器官何时达到适当大小并指示停止进一步生长的机制仍然难以捉摸。当缺陷时,这些机制也可能组织再生和诱导肿瘤发生。Hippo信号通路由一组保守的激酶构成,是一条抑制细胞生长的信号通路。在哺乳动物中,Hippo信号通路上游的膜蛋白受体感受到胞外环境的生长抑制信号后,经过一系列激酶的磷酸化反应,最终作用于下游效应因子YAP和TAZ。YAP和TAZ继而与细胞骨架蛋白相互作用,被滞留在胞质内,不能进入细胞核行使其转录激活功能,从而实现对器官大小和体积的调控。Hippo信号通路引起了广泛关注,因为其下游效应子(转录辅激活子Yap/Taz/Yki)的实验过度激活可以驱动细胞增殖,并导致大量器官过度生长和肿瘤发展。

基本原理

Hippo通路通过Yap/Taz/Yki整合了细胞-细胞和细胞外基质的多种生化和机械信号,调节基因表达。在目前的生长控制模型中,Yap/Taz/Yki的活性在发育过程中指导适当数量的细胞增殖,因此,当器官生长时,它们是活跃的,当它们停止生长时,它们是失活的。我们推断,信号通路作为器官生长的中央调控因子应满足三个条件:(i)正常生长在没有信号通路输入的情况下无法正常开始或终止;(ii)信号通路的活性与细胞增殖的时空模式相关;(iii)当信号通路被过度激活时,它会产生更大但在其他方面正常的器官。因此,我们研究了Hippo通路是否符合器官生长控制机制的这些标准。

结果

为了解决这些假设,我们研究了两种常用的器官生长控制模型,果蝇的眼睛和小鼠的肝脏,我们检查了Hippo信号输出的损失对生长的影响,其在正常发育过程中的活动模式,以及Yap/Taz/Yki实验过度激活诱导的遗传程序。

我们的数据显示,Hippo通路输出对果蝇的肝脏前体和视网膜细胞的发育增殖并不是必需的。此外,Yap/Taz/Yki的转录活性与发育过程中的细胞增殖无关,它们在肝细胞和果蝇视网膜细胞中的实验过度激活,导致过度生长,并没有重新激活祖细胞程序。相反,Yap/Taz/Yki在特定的细胞类型,即果蝇鳞状周周上皮细胞和小鼠胆管细胞中是活跃的和必需的,它们的过度激活诱导的异常基因表达谱部分类似于这些细胞的正常程序。最后,在果蝇中进行功能筛选,发现了几个Hippo通路靶基因,它们是异位过度生长所需的,而不是正常生长所需的。

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结论

我们的数据表明,Hippo信号不指导正常的器官生长,并且经典的Hippo突变过度生长表型代表Yap/Taz/Yki功能获得情况,涉及到通常在Hippo依赖细胞类型中表达的基因异位表达。需要内源性Hippo通路输出的细胞,如鳞状细胞,都有机械张力。因此,Hippo信号通路参与了细胞对机械应变的反应以及形态受挑战细胞的分化和稳态。这些发现纠正了长期以来对Hippo信号在器官生长中的作用的误解,并揭示了需要重新评估我们对其在其他情况下的功能的理解,如在癌症和再生中。



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