神经髓鞘指包围有鞘神经纤维轴索的管状外膜，由髓磷脂构成，故又称髓磷脂鞘。中枢神经系统内髓鞘是少突胶质细胞形成的，外周神经髓鞘是雪旺氏细胞形成的。髓鞘的功能是神经系统信号传递准确度提高，信号速度加快的重要结构。最近研究发现，髓鞘功能异常可能是一类明确有遗传性的老年性痴呆病的基础。

过去对老年性痴呆关注更多是神经元的死亡和丢失，髓鞘功能障碍意味着更加注重神经传导通路的问题。大脑的功能研究早就已经把神经传导作为功能的更重要基础。对于老年性痴呆这种大脑高级功能受损为主的疾病，也应该超神经传导这个方向上研究才可能是正确道路。

携带APOE基因特殊变体的人患阿尔茨海默病的风险更高。这可能是由于少突胶质细胞减少了一种叫做髓鞘的脂类结构的产生。

少突胶质细胞是中枢神经系统中产生髓鞘的细胞，髓鞘是一种富含脂质的多层膜，包裹在神经细胞的电缆状延伸处，能够有效绝缘，快速传导脉冲并支持新陈代谢。在多发性硬化症等疾病中，髓鞘的暂时性或永久性丧失会导致疾病的发作。但是，在多发性硬化症和阿尔茨海默病中所看到的少突胶质细胞及其前体的变化表明，这些细胞可能也直接参与了疾病的发生或进展。Blanchard等人在《自然》杂志上发表文章，揭示了少突胶质细胞在阿尔茨海默病中一个以前未知的作用，涉及脂质载体蛋白载脂蛋白E (APOE)和胆固醇代谢的改变。

少突胶质细胞必须获得大量的积木储备，才能形成正确隔离神经元所需的多层髓鞘。这一过程涉及脂类的摄取、合成和转运——这一过程部分由载脂蛋白E促进，载脂蛋白E充当各种细胞受体脂类摄取和脂类(如胆固醇)之间的链接。

在人类中，载脂蛋白E由载脂蛋白E基因编码，该基因可以以不同的变体存在。从APOE4变体翻译而来的蛋白质与APOE3产物的不同之处在于取代了一个氨基酸残基。但这种简单的改变会导致APOE4功能障碍，携带APOE4的人比不携带APOE4的人更容易患上阿尔茨海默症。APOE4究竟是如何促进疾病进展的尚不清楚，尽管已经提出了几种机制。传统上，这种疾病被认为是灰质紊乱——大脑中有低水平髓鞘的区域。但是位于灰质中的神经元细胞体将轴突投射到白质中，那里的髓鞘形成更为明显。因此，APOE4在阿尔茨海默病中涉及少突胶质细胞和髓鞘形成的可能性在生物学上似乎是合理的。

布兰查德和他的同事分析了32人死后的大脑，其中20人被诊断患有阿尔茨海默氏症。总共有20个APOE4载体。研究人员使用了一种称为单核转录谱分析的技术来确定两组之间基因表达的差异。在APOE4携带者中，他们发现了包括少突胶质细胞在内的多种细胞类型中受到影响的几种生物通路。有趣的是，他们发现一组负责胆固醇生物合成和运输的基因在少突胶质细胞中出现了失调。受影响的个体要么是APOE4携带者，要么表现出阿尔茨海默病的迹象。然后，作者分析了大脑海马体和前额叶皮层的脂质和组织。他们发现胆固醇酯类倾向于在APOE4载体中积累(尽管需要使用更大的样本量进行进一步评估，以确定受影响的确切脂类种类)。这可能表明，在APOE4的情况下，胆固醇没有被恰当地并入髓鞘。

接下来，研究人员评估了APOE4对少突胶质细胞的影响。他们从一种被称为诱导多能干细胞的干细胞中产生了人类少突胶质细胞，这种干细胞被改造成携带APOE4或APOE3，但在其他方面具有相同的遗传背景。与他们在脑组织中的发现一致，作者发现携带APOE4的少突胶质细胞中胆固醇的积累比携带APOE3的少突胶质细胞中更多(图1)。这种积累主要发生在被称为内质网(ER)的亚细胞腔室及其周围，而内质网与蛋白质和脂质的合成和运输有关。胆固醇的积累导致内质网应激，并导致应激激活的转录因子(ATF6)移动到细胞核。值得注意的是，作者最初的基因表达谱预测了内质网应激的发生。

 图1  APOE基因变异对髓鞘合成的影响。a、在携带APOE3基因变异的人体内，少突胶质细胞的细胞既在内质网(ER)中合成胆固醇，又将胆固醇输入体内。髓鞘碱性蛋白(MBP)基因的表达导致MBP蛋白的产生，该蛋白与胆固醇和其他生物分子结合，形成包裹在被称为轴突的神经元投影上的髓鞘鞘。b, Blanchard等发现，在携带APOE4这种不同APOE变体的人群中，少突胶质细胞中的胆固醇运输存在缺陷。胆固醇在细胞内积累，引起内质网应激，并导致转录因子ATF6移动到细胞核。MBP水平降低(尽管尚不清楚这是否与ATF6有关)，这些因素结合在一起减少了髓鞘合成。这可能有助于解释为什么携带APOE4的人比携带APOE3的人更容易患阿尔茨海默氏症。

布兰查德和他的同事发现，与APOE3携带者相比，APO4携带者大脑中与髓鞘形成相关的基因转录被下调。有趣的是，即使在没有表现出明显阿尔茨海默病迹象的APOE4携带者中，一些基因也受到了影响，这表明APOE4介导的少突胶质细胞功能障碍可能在临床发病前和健康人身上就发生了。接下来，作者询问APOE4载体中出现的功能障碍胆固醇运输是否会干扰少突胶质细胞产生髓鞘。事实上，髓鞘碱性蛋白(MBP)的水平——髓鞘的一种成分，是由少突胶质细胞在分化时产生的——下降了，与APOE3携带者相比，几种APOE4携带者的髓鞘鞘厚度也下降了(图1)。该小组在体外和疾病小鼠模型中都证实了这些发现。

最后，作者讨论了促进胆固醇转运的药物环糊精是否可以减少胆固醇的积累，从而促进胆固醇进入髓鞘。在体外和体内，环糊精确实减少了胆固醇的积累，增加了MBP的产生，增加了髓鞘的形成。更重要的是，环糊精对表达apoE4的小鼠的学习和记忆有轻微但显著的改善。

胆固醇是少突胶质细胞成熟和髓鞘产生的限制因素，这一观点先前已被提出。但通过建立在人类基因表达数据上的实验，布兰查德等人阐明了这些细胞是如何反过来促进阿尔茨海默病的发生或进展的。作者还在无症状的APOE4携带者中发现了转录水平的髓鞘功能障碍，这一事实很有趣，并扩展了之前的研究，该研究表明携带APOE4的婴儿中髓鞘水平较低。

然而，APOE4对少突胶质细胞的作用是直接的，还是通过周围细胞类型(尤其是被称为小胶质细胞的大脑特异性免疫细胞，APOE4在小胶质细胞中也影响脂质积累)间接发挥作用，目前尚不清楚。尽管全基因组关联研究强调小胶质细胞可能是阿尔茨海默病的细胞效应因子，但新的结果表明，APOE4等变异可能通过在其他细胞类型或其他细胞机制中作用而起作用。

有人可能会推测，少突胶质细胞处于高代谢压力下，因为它们的细胞体和脂质双分子层急剧膨胀，形成髓鞘。这一过程需要高效协调代谢产物分子(包括胆固醇)的细胞内运输，这可能在APOE4携带者中受到损害，导致疾病的发生。我们对少突胶质细胞分化和成熟过程中的代谢调节的知识仍然有限，但布兰查德和同事的发现表明，更好地了解阿尔茨海默病的途径可能包括寻找在出现症状之前但对后来的病理有贡献的机制。最后，尽管环糊精对学习和记忆的改善是温和的，但这项研究为针对阿尔茨海默病少突胶质细胞的治疗铺平了道路。这样的治疗——加上针对其他机制的药物，例如不溶性Tau蛋白和淀粉样蛋白β斑块的积累，这些被认为是阿尔茨海默病的标志——可能使我们更好地应对这种毁灭性的疾病。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03371-7