How mRNA technology came to the rescue (nature.com)

图是新冠mRNA疫苗，该疫苗由mRNA(信使核糖核酸)链组成，包裹在脂质纳米颗粒球(红色)中，周围有聚乙二醇外膜(紫色)。这种mRNA编码的是在导致Covid-19的SARS-CoV-2冠状病毒表面发现的病毒刺突蛋白的突变版本。当被注射入体内后，mRNA就会被人体细胞所吸收，细胞会复制这种蛋白质。这些蛋白质会刺激免疫反应，导致身体产生针对刺突蛋白的抗体。这意味着，接种疫苗后，如果遇到病毒，人体已经做好了攻击病毒的准备，从而预防疾病。2020年12月2日，英国批准了首个用于人类的针对SARS-CoV-2冠状病毒的RNA疫苗。 

帮助控制COVID-19大流行的mRNA (mRNA)疫苗并不是凭空出现的。在20世纪60年代首次分离出mRNA后的几十年里，科学家们一直在研究mRNA如何帮助对抗疾病，其基本逻辑是利用人体的指导手册替换有缺陷的蛋白质或产生新的、有益的蛋白质。细胞几乎所有功能都需要蛋白质来完成。那么mRNA技术意味着可以给细胞提供修改和补充细胞任何功能的潜力。

温哥华英属哥伦比亚大学的生物化学家彼得·卡利斯说:“我们意识到，我们可以使用与人体治疗几乎任何疾病相同的机制。这是一个非常强大的方法。”

许多领域的研究同时推动了信使核糖核酸的发展。生命科学工具和服务供应商Cytiva核酸疗法战略客户负责人Linda Mathiasson说:“科学家们一直在基于它的承诺研究mRNA。”“新冠病毒引起的创新加速，以及CRISPR等其他进展，使mRNA比其他传统分子更快地被采用。”

这些进步，以及它们所解决的挑战，构成了mRNA疫苗的历史，以及它们如何成为主流医学的一部分。现在，科学家和医生正在把目光从COVID-19转移到几乎无限潜力的核酸类药物上。Maithiasson说:“mRNA是治疗多种疾病的一种非常有前途的工具。我们已经看到了疫苗的成功。要释放其全部潜力，交付和目标定位将是至关重要的。还有很多工作要做。”

使用mRNA或任何核酸作为药物都需要克服几个障碍。

首先，它很容易在体内降解。如果简单地将RNA注射到人体内，它会在进入细胞制造蛋白质之前被迅速分解。它需要借助某种输送系统。

卡利斯帮助设计了这些系统。在20世纪80年代，他正在研究作为癌症药物递送系统的脂质纳米颗粒(LNPs)，但随着对基因治疗的兴趣在90年代开始起飞，他转向了这个方向。他认为这种微型胶囊是保护核酸不被降解的理想方法。但他们也带来了自己的困难。为了让带负电荷的核酸与LNPs结合，脂质本身需要带正电荷——这使它们具有毒性。卡利斯的解决方案是开发一种可电离的阳离子脂质，它在低pH值环境中带正电荷，但在生理pH值下是中性的。这使得研究人员可以在低pH值下装载DNA或RNA，而核苷酸在中性pH值下仍然与纳米颗粒相关。卡利斯说:“我们摆脱了毒性问题，结果证明它真的很有用。”

第二个障碍，是mRNA本身具有很强的免疫原性。宾夕法尼亚大学的Drew Weissman和Katalin Karikó在2005年提出了一个解决方案。他们对RNA进行了化学修饰，将尿苷核苷换成了合成的伪尿苷。这不仅降低了免疫原性，还导致目标细胞中蛋白质的产量增加。Maithiasson说:“这是一个重大的转折点，它真正开始释放mRNA的潜力，是未来进展的关键推动因素之一。”

LNPs和RNA药物的第一个试验不是疫苗，而是一种基于短干扰RNA (siRNA)的治疗方法。siRNA是非编码的双链RNA片段，可以使特定基因沉默。2012年，生物技术公司阿尼兰姆制药公司(Alnylam Pharmaceuticals)开始对patisiran进行临床试验，这是一种siRNA药物，用于治疗遗传性甲状腺转腺苷介导的淀粉样变，这是一种由缺陷基因引起的神经退行性疾病。Patisiran被包裹在LNP中以保护它直到它到达肝脏，然后阻止缺陷基因的表达。Patisiran于2018年在美国和欧洲获得批准。

花在开发这种小分子RNA药物上的数年时间启动了mRNA疫苗的工作。Daniel Anderson说，“你可以在今天使用的疫苗中看到它的贡献，”他是剑桥麻省理工学院的生物医学工程师，从事核酸药物的研究。

第一批mRNA疫苗针对的是其他病毒。2014年，韦斯曼成功地将Cullis共同创立的Acuitas Therapeutics公司生产的纳米颗粒用于动物模型中的寨卡病毒和流感疫苗。2020年2019冠状病毒病大流行时，这项工作正在进行。

所有的努力都被重新引导去面对这种新的巨大威胁——mRNA疫苗的优势也开始显现出来。在2020年初新冠病毒基因序列公布后的几周内，辉瑞-生物科技和Moderna都在开发针对其刺突蛋白的疫苗。在经过临床试验和FDA紧急使用授权后，第一批COVID-19疫苗在今年年底前就已进入患者的怀里，这与通常长达数年的疫苗研发计划形成了鲜明对比。

既然mRNA疗法的价值已经被展示出来，实验室和制药公司正将触角伸向数十个其他治疗领域。“RNA可以为任何蛋白质编码，所以它可以适用于如此广泛的应用和疾病，”Maithiasson说。“这是一个没有细胞的过程，而且剂量很低，这使得制造速度更快，规模更小。”

安德森预计，在近期内，COVID-19疫苗将针对其他SARS-CoV-2变体进行优化。他说:“这些疫苗的美妙之处在于它们可以快速调整以应对新形式的病毒。”还有许多其他的mRNA疫苗正在研制中，用于从流感到艾滋病到癌症等各种疾病。

但mRNA不一定只用于疫苗。研究人员正在研究用mRNA治疗囊性纤维化、肝脏和肌肉疾病等遗传疾病的治疗方法。mRNA可能在基因组编辑中也有作用。Anderson使用编码CRISPR-Cas9系统的mRNA永久性地灭活了小鼠肝脏中的一个基因。生物技术公司Intellia Therapeutics最近表明，这种技术将对人类也有效。安德森说:“这是一个非常令人兴奋的演示，展示了mRNA纳米颗粒如何导致对疾病的基因组校正。”

Cullis预测了mRNA作为治疗剂的多种用途。它可以作为一种针对特定个体突变蛋白的个性化癌症疫苗。或者，它可能导致体内CAR-T细胞癌症的治疗。他预测，直接注射到大脑可以治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症和帕金森氏症等疾病。

Cullis说:“所有这些潜在的新药现在都成为人们关注的焦点。”“这是一个非常激动人心的时刻。”